一、概述

阿達(dá)木單抗（Adalimumab）系在中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞中表達(dá)的重組全人源化腫瘤壞死因子 α（Tumor Necrosis Factor, TNFα）單克隆抗體注射液，由 AbbVie Ltd 研發(fā)上市，商品名為：修美樂(lè)（Humira）。阿達(dá)木單抗在美國(guó)和歐盟已獲批多個(gè)適應(yīng)癥，2010年首次獲準(zhǔn)進(jìn)口中國(guó)。在中國(guó)批準(zhǔn)用于：①對(duì)改善病情抗風(fēng)濕藥(DMARDs)，包括甲氨蝶呤療效不佳的成年中重度活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者（RA）；②常規(guī)治療效果不佳的成年重度活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎患者（AS）；③需要進(jìn)行系統(tǒng)治療的成年中重度慢性斑塊狀銀屑病患者（Ps）。此外，在國(guó)內(nèi)還陸續(xù)獲批用于：④克羅恩病：用于充足皮質(zhì)類(lèi)固醇和/或免疫抑制治療應(yīng)答不充分、不耐受或禁忌的中重度活動(dòng)性克羅恩病成年患者等^[1]。

阿達(dá)木單抗注射液原研產(chǎn)品的組合物/活性成份專(zhuān)利已分別于2016年和2018年在美國(guó)和歐盟到期^[2]，制藥企業(yè)已紛紛加入其生物類(lèi)似藥的研發(fā)。目前，國(guó)內(nèi)外已有多個(gè)阿達(dá)木單抗生物類(lèi)似藥上市。本指導(dǎo)原則在原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局已發(fā)布的《生物類(lèi)似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》^[3]（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《指導(dǎo)原則》）基礎(chǔ)上，結(jié)合阿達(dá)木單抗的特點(diǎn)，重點(diǎn)探討當(dāng)前普遍關(guān)注的臨床研究策略和臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)問(wèn)題，以期為阿達(dá)木單抗生物類(lèi)似藥的臨床研發(fā)提供參考。

本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門(mén)當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)知。隨著科學(xué)研究的進(jìn)展，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。應(yīng)用本指導(dǎo)原則時(shí)，請(qǐng)同時(shí)參考藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）、國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）和其他國(guó)內(nèi)外已發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則。

二、阿達(dá)木單抗生物類(lèi)似藥臨床試驗(yàn)路徑

根據(jù)《指導(dǎo)原則》，生物類(lèi)似藥研發(fā)總體思路是通過(guò)系統(tǒng)的比對(duì)試驗(yàn)證明候選藥與原研藥的相似性為基礎(chǔ)，支持其安全性、有效性和質(zhì)量可控等方面與原研藥的相似性。依據(jù)逐步遞進(jìn)的原則，分階段進(jìn)行藥學(xué)、非臨床、臨床比對(duì)研究。進(jìn)行阿達(dá)木單抗生物類(lèi)似藥臨床研發(fā)的首要前提是已通過(guò)前期藥學(xué)和非臨床頭對(duì)頭試驗(yàn)證明候選藥與原研藥相似，在此基礎(chǔ)上方可按照生物類(lèi)似藥的路徑開(kāi)展藥代動(dòng)力學(xué)比對(duì)試驗(yàn)和臨床安全有效性比對(duì)試驗(yàn)。

原則上，藥代動(dòng)力學(xué)比對(duì)試驗(yàn)需要進(jìn)行1項(xiàng)健康受試者單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)生物等效性研究，驗(yàn)證候選藥與原研藥PK特征的相似性。臨床比對(duì)研究需選擇原研藥在國(guó)內(nèi)已經(jīng)獲批適應(yīng)癥中至少一個(gè)人群，與原研藥進(jìn)行1項(xiàng)“頭對(duì)頭”比較的臨床等效性研究以支持其注冊(cè)上市。按此臨床研發(fā)思路完成單個(gè)或多個(gè)適應(yīng)癥的臨床比對(duì)研究可尋求外推其他適應(yīng)癥，同時(shí)應(yīng)考慮其與原研藥的整體相似性。

三、阿達(dá)木單抗生物類(lèi)似藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)

生物類(lèi)似藥臨床比對(duì)研究設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)以證明候選藥與原研藥的相似性為目的，進(jìn)行科學(xué)合理的研究設(shè)計(jì)。臨床研究用原研參照藥應(yīng)符合《關(guān)于生物類(lèi)似藥臨床研究用原研參照藥進(jìn)口有關(guān)事宜的公告》（2019 年第 44 號(hào)） ^[4]。

（一）健康受試者藥代動(dòng)力學(xué)比對(duì)研究

試驗(yàn)設(shè)計(jì)：阿達(dá)木單抗半衰期較長(zhǎng)（約2周）^[1]，且具有潛在免疫原性等特征，建議參照一般生物等效性研究的設(shè)計(jì)，采用單次給藥的隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照的試驗(yàn)設(shè)計(jì)評(píng)價(jià)其PK特征的生物等效性。

研究人群：健康志愿者是較為理想的均質(zhì)性受試人群，能更好的反映出候選藥與原研藥之間PK特征的一致性。

劑量及給藥途徑：選擇的給藥劑量應(yīng)能敏感地分辨候選藥和原研藥PK特征差異。根據(jù)國(guó)外阿達(dá)木單抗生物類(lèi)似藥PK比對(duì)研究經(jīng)驗(yàn)，推薦與國(guó)外采用相同研究劑量，即：40mg/0.8mL或40mg/0.4mL，皮下注射。建議根據(jù)參照藥說(shuō)明書(shū)選擇統(tǒng)一的注射部位。

終點(diǎn)指標(biāo)與界值：PK比對(duì)研究主要終點(diǎn)指標(biāo)的選擇是等效性評(píng)價(jià)的關(guān)鍵。根據(jù)口服固體制劑的相關(guān)指導(dǎo)原則^[5]，AUC0-∞和Cmax是判斷生物等效性的主要參數(shù)，因此推薦AUC0-∞和 Cmax作為主要終點(diǎn)指標(biāo)，AUC0-t、tmax、Vd和t1/2作為次要研究終點(diǎn)重點(diǎn)進(jìn)行比較分析，等效性界值建議設(shè)定為80%-125%。

樣本量：通常90%置信區(qū)間可接受的等效性判斷界值為80%-125%，估算樣本量時(shí)把握度至少取80%。還應(yīng)結(jié)合原研藥既往信息及藥代參數(shù)變異情況綜合考慮。

（二）臨床有效性比對(duì)研究

臨床比對(duì)研究適應(yīng)癥人群的選擇應(yīng)基于以下基本考慮：（1）患者的免疫能力，伴隨用藥（例如甾體類(lèi)藥物、甲氨蝶呤等），免疫的敏感性和患者人群的均質(zhì)性；（2）有效性終點(diǎn)的敏感性，一般會(huì)優(yōu)先選擇“客觀評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)”，“持續(xù)性，可評(píng)價(jià)的終點(diǎn)”；（3）伴隨治療的一致性和穩(wěn)定性；（4）被選擇的適應(yīng)癥歷史臨床數(shù)據(jù)的充分性和變異性。相關(guān)生物類(lèi)似藥開(kāi)發(fā)企業(yè)可就本指導(dǎo)原則以外人群的選擇與藥品審評(píng)中心溝通。

試驗(yàn)設(shè)計(jì)：臨床比對(duì)研究的目的是證明與原研藥臨床療效的相似，推薦采用等效性設(shè)計(jì)，以進(jìn)口原研藥為對(duì)照，進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照試驗(yàn)。

1.選擇類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者人群（RA）

診斷標(biāo)準(zhǔn)：目前，ACR1987年修訂的分類(lèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)和2010年ACR/EULAR分類(lèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)在臨床上均有應(yīng)用。考慮到2010年診斷標(biāo)準(zhǔn)中包括C反應(yīng)蛋白和血沉等客觀指標(biāo)，且國(guó)外阿達(dá)木單抗生物類(lèi)似藥臨床研究中也多采用2010年ACR/EULAR分類(lèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)，具有較好的靈敏度和特異度^[6]，故推薦使用2010年ACR/EULAR分類(lèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

疾病活動(dòng)度：（1）國(guó)外已上市阿達(dá)木生物類(lèi)似藥臨床比對(duì)研究時(shí)，對(duì)患者疾病活動(dòng)度的要求一般為：≥6個(gè)腫脹關(guān)節(jié)（基于66個(gè)關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)）和≥6個(gè)壓痛關(guān)節(jié)（基于68個(gè)關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)）；血沉（ESR）≥28mm/hr或C反應(yīng)蛋白（CRP）＞10mg/L。（2）考慮到國(guó)內(nèi)臨床診療實(shí)踐變化和 DAS28 評(píng)分已 廣 泛 用 于 疾 病 活 動(dòng) 度 評(píng) 估， 疾 病 活動(dòng)度評(píng)估滿(mǎn)足DAS28≥3.2 且CRP＞10mg/L 的 RA 患者也可以作為阿達(dá)木生物類(lèi)似藥臨床比對(duì)研究受試者。為保證研究人群的均質(zhì)性，在1項(xiàng)研究中只能采用上述2種疾病活動(dòng)度要求的1種。

背景治療：RA患者應(yīng)滿(mǎn)足連續(xù)接受甲氨蝶呤（ MTX）治療≥3個(gè)月且使用穩(wěn)定劑量 MTX（≥10mg/周）持續(xù)治療不少于4周。

給藥方案/劑量：建議按原研藥進(jìn)口說(shuō)明書(shū)中批準(zhǔn)的給藥方案和劑量給藥，即：40mg/次，每?jī)芍芤淮纹は伦⑸洹Ｖ委熎陂g繼續(xù)使用穩(wěn)定劑量的MTX。

主要終點(diǎn)指標(biāo)：主要終點(diǎn)的選擇應(yīng)基于能證明候選藥與原研藥臨床相似且能敏感甄別出兩者臨床療效差異。國(guó)外已批準(zhǔn)的阿達(dá)木單抗生物類(lèi)似藥在RA患者中進(jìn)行的臨床比對(duì)研究一般選擇治療趨于穩(wěn)定的第24周ACR20應(yīng)答率作為主要終點(diǎn)指標(biāo)且用來(lái)確定相應(yīng)等效性界值的數(shù)據(jù)來(lái)自于第24周 ACR20應(yīng)答率指標(biāo) ^[7,8]。因此，推薦第24周的ACR20應(yīng)答率作為主要終點(diǎn)指標(biāo)。如采用第12周ACR20應(yīng)答率作為主要終點(diǎn)指標(biāo)，應(yīng)充分考慮該時(shí)間點(diǎn)ACR20應(yīng)答率的變異度。

等效性界值：目前國(guó)際上計(jì)算設(shè)定界值時(shí)對(duì)使用候選藥組與原研藥組研究終點(diǎn)的差值（Risk Difference，RD）或者比值（Risk Ratio，RR）仍存在不同意見(jiàn)。國(guó)內(nèi)外制藥企業(yè)在進(jìn)行RA患者人群的臨床療效比對(duì)研究設(shè)計(jì)時(shí)采用了不同的界值標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行樣本量估算。在阿達(dá)木單抗生物類(lèi)似藥的審評(píng)中，美國(guó) FDA 和歐盟 EMA 接受基于RD的 95%置信區(qū)間等效性界值，分別為±12%、±15%^[7,8]。進(jìn)一步分析全球臨床研究數(shù)據(jù)和既往已獲得的中國(guó)數(shù)據(jù)，建議RA適應(yīng)癥臨床比對(duì)研究的等效性界值按RD的雙側(cè) 95%置信區(qū)間設(shè)定為±15%。

2.選擇強(qiáng)直性脊柱炎患者人群（AS）

診斷標(biāo)準(zhǔn)：近年來(lái)AS診斷標(biāo)準(zhǔn)多采用1984年修訂的紐約標(biāo)準(zhǔn)。2009年ASAS專(zhuān)家組公布了新的中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)。考慮到1984年修訂的紐約標(biāo)準(zhǔn)仍然是目前常用的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且也是當(dāng)前AS創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)中采用最多的診斷標(biāo)準(zhǔn)，故建議采用 1984年修訂的紐約標(biāo)準(zhǔn)。

疾病活動(dòng)度：根據(jù)阿達(dá)木單抗國(guó)外關(guān)鍵性研究和進(jìn)口注冊(cè)研究^[9,10]，滿(mǎn)足以下三項(xiàng)中的至少兩項(xiàng)：BASDAI≥4cm、整體背痛（VAS）≥4cm 和晨僵≥1小時(shí)。

背景治療：對(duì)至少1種非甾體抗炎藥（NSAID）療效不佳或不耐受。“療效不佳”一般是指接受非甾體抗炎藥連續(xù)2~4周規(guī)范治療后。

給藥方案/劑量：建議按原研藥進(jìn)口說(shuō)明書(shū)中批準(zhǔn)的給藥方案和劑量給藥，即：40mg/次，每?jī)芍芤淮纹は伦⑸洹?/span>

主要終點(diǎn)指標(biāo)：阿達(dá)木單抗國(guó)外主要臨床研究和進(jìn)口注冊(cè)研究的主要有效性終點(diǎn)指標(biāo)均為第12周ASAS20的應(yīng)答率^[9,10]，且確定的等效性界值數(shù)據(jù)也是以第12周ASAS20 的應(yīng)答率為主要療效指標(biāo)。因此推薦采用第12周ASAS20的應(yīng)答率為主要終點(diǎn)指標(biāo)，并建議將第24周ASAS20的應(yīng)答率作為次要終點(diǎn)指標(biāo)。綜合免疫原性考察需要和國(guó)內(nèi)臨床研發(fā)實(shí)踐，可以接受以第24周ASAS20應(yīng)答率作為主要終點(diǎn)指標(biāo)，但同時(shí)應(yīng)將第12周ASAS20應(yīng)答率作為次要終點(diǎn)指標(biāo)考察。

等效性界值：經(jīng)匯總阿達(dá)木單抗AS適應(yīng)癥人群國(guó)外關(guān)鍵性研究M03-607和進(jìn)口注冊(cè)臨床研究M11-991臨床療效數(shù)據(jù)^[9.10]，試驗(yàn)組與安慰劑組第12周ASAS20應(yīng)答率差值為37.3%（95%CI：29.9%，44.6%），建議將ASAS20應(yīng)答率的等效性界值按 RD雙側(cè)的95%置信區(qū)間設(shè)定為±15%。

（三）其他需要重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題

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