百濟(jì)神州的全球化布局成效已顯，未來，海外產(chǎn)品收益將大幅提高

11月24日，百濟(jì)神州宣布其BTK抑制劑百悅澤獲得歐盟的批準(zhǔn)，由此實現(xiàn)了全球40個國家的獲批，海外商業(yè)化版圖大幅擴(kuò)展。PD-1也已經(jīng)遞交了“出海”的首個上市申請。

而就在11月16日，百濟(jì)神州獲中國證監(jiān)會同意，在科創(chuàng)板首次公開發(fā)行股票注冊，即將成為第一家在美股、港股和A股“三地上市”的生物科技企業(yè)。

廣州生物藥生產(chǎn)基地的生物制劑最高產(chǎn)能可能達(dá)到20萬升，這是百濟(jì)神州在招股說明書里披露的驚人數(shù)據(jù)。

放眼全球主流的CDMO公司，按規(guī)劃到2022年底，百濟(jì)神州的最大釋放產(chǎn)能可以排入全球前五，僅次于瑞士龍沙、德國勃林格殷格翰，接近韓國三星生物，超過韓國Celltrion。

要知道，百濟(jì)神州不是一家CDMO公司，只是一家生物醫(yī)藥公司。

為什么需要這樣驚人的產(chǎn)能？

今年8月，在百濟(jì)神州2021年全球研發(fā)日投資者電話會上，公司公布了最新的產(chǎn)品管線：臨床前項目超50項，其中約有一半具備Fist in class潛力；內(nèi)部建立了大量新技術(shù)和新藥物模式，包括當(dāng)前火熱的雙抗/多抗、PROTAC、ADC等；包括TIGIT，Bcl-2，HPK1等在內(nèi)的多款具備差異化的在研管線已陸續(xù)進(jìn)入關(guān)鍵臨床階段。

顯然，不論研發(fā)、商業(yè)化還是生產(chǎn)，百濟(jì)神州正全面進(jìn)入新的關(guān)鍵發(fā)展期：全球化逐漸成型，研發(fā)體系走向縱深，創(chuàng)新成果漸近集中收獲期。

在中國的土地上，時間能給創(chuàng)新藥企帶來什么？百濟(jì)神州用11年給出了一份答案。

研發(fā)投入高，但回報意在長遠(yuǎn)

成立的第一個十年，百濟(jì)神州內(nèi)部推動了11款候選藥物進(jìn)入臨床，其中三款產(chǎn)品已經(jīng)其中上市，包括BTK抑制劑澤布替尼、PD-1抗體藥物替雷利珠單抗，以及PARP抑制劑帕米帕利。

截至去年9月，百濟(jì)神州在這三款產(chǎn)品上的研發(fā)投入了85億元，主要用于推進(jìn)大量、大規(guī)模的全球臨床試驗。其中，澤布替尼的35項臨床試驗中，開展了兩項大型3期頭對頭臨床試驗，直接“叫板”伊布替尼；替雷利珠單抗的35項臨床試驗，有一半左右在海外；帕米帕利的海外臨床數(shù)量多達(dá)9項。

眾所周知，國外不僅蔬果貴，臨床試驗更貴。百濟(jì)神州高級副總裁、全球研發(fā)負(fù)責(zé)人汪來曾表示：國外單個3期臨床試驗的開銷動輒十幾億人民幣。

投入換來的是國際上對藥物品質(zhì)的認(rèn)可。

2019年，F(xiàn)DA授予澤布替尼突破性療法認(rèn)定，這是FDA首次為中國研發(fā)的抗癌新藥頒布突破性療法認(rèn)定。同年年底，澤布替尼正式在美國獲批，成為中國第一個在美上市的創(chuàng)新藥物，一度刷爆朋友圈。

在日趨擁擠的國內(nèi)創(chuàng)新藥市場上，商業(yè)化已經(jīng)逐步替代研發(fā)成果，成為考核藥企的指標(biāo)之一。財報顯示，百濟(jì)今年第三季度的營收為2.06億美元，同比增長126.66%。凈虧損4.14億美元，與去年同期基本持平。從數(shù)字上來看，百濟(jì)確實在逐步向好。

具體到產(chǎn)品上，替雷利珠單抗上市以來，除今年一季度因給經(jīng)銷商補差價有所下降，其他時間均持續(xù)增長。二季度醫(yī)保放量后，銷售額總計達(dá)到1.52億美元，達(dá)到上市以來的巔峰；澤布替尼的增勢則更加強勁，二、三季度分別實現(xiàn)營收4240萬美元和6580萬美元，同比增長均超過300%，全球銷售額放量正在加速。

數(shù)據(jù)來源：百濟(jì)神州財報

上市一年多來，這兩款藥品的總收入達(dá)到5.36億美元左右，折合人民幣34億元以上，產(chǎn)品的轉(zhuǎn)化效率相當(dāng)可觀。

健識局獲悉，在百濟(jì)目前近50項臨床階段候選物與商業(yè)化產(chǎn)品梯隊中，包括TIGIT、Bcl-2、PI3Kδ、OX40等在內(nèi)的多款在研管線基本都進(jìn)入了關(guān)鍵性臨床階段。

在百濟(jì)成立的前幾年，公司未有產(chǎn)品上市，只能悶聲做研發(fā)。如今，隨著研發(fā)體系基本成型，創(chuàng)新成果也正在先后進(jìn)入收獲期。

第二道考驗

創(chuàng)新藥企常會面對的問題是：一群“搞科研”的人，會賣貨嗎？

找來專業(yè)的人、提早布局，是百濟(jì)神州的辦法。

2019年，百濟(jì)神州總裁吳曉濱曾向健識局透露：為了澤布替尼在美上市，公司已經(jīng)準(zhǔn)備了超過一年的時間。那年11月，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)時，當(dāng)?shù)劁N售團(tuán)隊已完成搭建，且全部培訓(xùn)完畢。

前瞻性的戰(zhàn)略，是產(chǎn)品商業(yè)化的另一重關(guān)鍵。一名曾在百濟(jì)工作過的員工對媒體透露，吳曉濱團(tuán)隊在百濟(jì)“還沒有很多藥可以賣”時，就已經(jīng)做出規(guī)劃：必須大力推動創(chuàng)新藥進(jìn)醫(yī)保。

2020年年底，踩著政策的東風(fēng)，百濟(jì)自研的兩款核心藥品和一款引進(jìn)藥物、共5項適應(yīng)癥全部進(jìn)入醫(yī)保，降價帶來的是業(yè)績的大幅增長。財報顯示，百濟(jì)神州第三季度產(chǎn)品收入1.925億美元，來自這三款藥的收入就達(dá)1.89億美元，占比超過98%。

數(shù)據(jù)來源：百濟(jì)神州2021年三季報

根據(jù)招股書，百濟(jì)目前“已在中國及美國建立了實質(zhì)性商業(yè)能力”。資料顯示，百濟(jì)在中國的商業(yè)化團(tuán)隊規(guī)模超過3100人，覆蓋醫(yī)院達(dá)到1000 家以上，在美國、歐洲等地的商業(yè)化團(tuán)隊規(guī)模也已超過190人。

授權(quán)，是加快藥品出海的另一大策略。今年1月，百濟(jì)與諾華達(dá)成合作，授權(quán)對方在美國、加拿大等十余個國家和地區(qū)開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化替雷利珠單抗。作為回報，百濟(jì)獲得了高達(dá)6.5億美元的首付款，總交易金額將超22億美元。刷新了中國本土創(chuàng)新藥單品授權(quán)合作最高首付和總交易金額的記錄。

今年9月，吳曉濱對外界透露，百濟(jì)的海外收入正在不斷增加。今年三季度，澤布替尼在海外賣出了3370萬美元，同比增長超過490%，占全球總銷售額的一半左右。

在創(chuàng)新藥企的全球化布局上，這樣的成績只是一個開始。

執(zhí)著的“國際化之路”

國際化，是許多本土創(chuàng)新藥企的星辰大海。

此前，談及百濟(jì)神州為什么要出海時，汪來曾對健識局表示，受國內(nèi)醫(yī)保政策的影響，出海是一個必要的商業(yè)拓展辦法。但更重要的是，“好的產(chǎn)品，就應(yīng)該走向全球”。

然而，作為首批嘗試出海的藥企之一，百濟(jì)神州最初經(jīng)歷了許多困難。汪來坦言，前期也曾面臨過人員變動、團(tuán)隊重建等諸多問題，“這是必須經(jīng)歷的成長的陣痛。”

是否要選擇出海這條路，首要問題在于品種。汪來認(rèn)為，不是所有品種都具備出海的潛力。受制于行業(yè)發(fā)展水平影響，許多產(chǎn)品在海外已經(jīng)有了同類藥上市，作為后來者，想要搶占市場，除非證明自己是best in class。

其次則在于臨床開發(fā)的能力。想要出海，開展全球大型3期試驗是避不開的門檻。1期臨床相對簡單，可能只要找到一個靠譜的CRO就能完成；到3期時，企業(yè)往往需要開100到200個臨床中心，而且還要同時和多個國家的藥監(jiān)部門進(jìn)行溝通。

這意味著，一份文件要翻譯成很多種語言，哪怕是發(fā)藥和送藥，都有完全不同的操作方式。百濟(jì)神州的全球藥政事務(wù)負(fù)責(zé)人閆小軍也曾在采訪中介紹，比如在澤布替尼的出海歷程中，就曾在伊斯蘭國家由于文化和宗教原因，不能夠使用豬源性的明膠，而注冊團(tuán)隊必須提前考慮替代方案。

對于創(chuàng)新藥企業(yè)來說，臨床試驗過度依靠CRO，很可能產(chǎn)生問題。2020年新冠疫情期間，就曾鬧出“一猴多用”的鬧劇。

正因如此，百濟(jì)神州從2018年開始建設(shè)自己的“全流程體系”。招股書顯示，公司目前已經(jīng)建立抗腫瘤靶點和藥物技術(shù)平臺，能夠全方面覆蓋分子靶向藥物、免疫腫瘤學(xué)療法、聯(lián)合療法等，實現(xiàn)了生產(chǎn)和臨床開發(fā)之間的無縫銜接。

截至今年11月，百濟(jì)神州已經(jīng)在超過40個國家和地區(qū)執(zhí)行了近100項臨床試驗，其中包括38項3期或潛在注冊可用的臨床試驗，全球入組的14000患者中，海外患者過半。

據(jù)健識局了解，目前，無論是在海外已上市新藥數(shù)量、覆蓋市場數(shù)量，還是海外臨床試驗開展數(shù)量等方面，百濟(jì)在國內(nèi)均處于明顯領(lǐng)先地位。

以澤布替尼為例，截至最新招股書披露，公司在全球范圍內(nèi)已開展了35項澤布替尼單藥治療或聯(lián)合用藥的臨床試驗，入組患者超過3900名，其中海外入組患者接近3000名。

如今，經(jīng)過上交所的層層審核后，百濟(jì)即將登錄科創(chuàng)板，這既是對企業(yè)過去成績的褒獎，也體現(xiàn)了市場對創(chuàng)新本質(zhì)的認(rèn)可。科創(chuàng)板對真正創(chuàng)新的肯定，也將吸引更多創(chuàng)新藥企的回歸。

文 | 古月

運營 | 廿十三

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