專利問題擺在眼前，只能著眼于市場回報，又遇到了定價難題……多重困難將天生市場失靈的中國罕見病藥物市場打了一個死結(jié)，罕見病藥幾乎進(jìn)入了一個走不出的死胡同。

9月底，我們推送了文章《一個父親的選擇：鋌而走險自制藥，還是等著孩子死去》，其中，只有高中學(xué)歷的父親徐偉自制化合物組氨酸銅，維持罹患罕見病的兒子的生命的故事，引發(fā)了網(wǎng)絡(luò)關(guān)注，也引來無數(shù)媒體的跟蹤報道。

這已經(jīng)不是徐偉個人的故事，而是一場關(guān)乎罕見病群體的命運(yùn)試煉。當(dāng)悲劇降臨在一個家庭，一個父親身上，他如何追尋希望，去搏百萬分之一的機(jī)會。

罕見病的話題被這個個體的小鏡子折射放大，大眾關(guān)注徐偉家庭的具體命運(yùn)，專家們關(guān)注罕見病用藥難的癥結(jié)與解決方案。

在過去很多年里，被看見的罕見病只是冰山一角，罕見病聽上去是個遙遠(yuǎn)的小概率名詞，卻鮮少有人走進(jìn)他們的命運(yùn)。究竟，罕見病群體是一種怎樣的存在？“無藥可用”困局難解的核心是什么？

罕見病患者的麻煩，遠(yuǎn)比“天價藥”更麻煩

從字面上理解，“罕見病”指發(fā)病率和患病率都相對較低的一類疾病。《中國罕見病定義研究報告2021》將罕見病定義為“新生兒發(fā)病率小于1/萬、患病率小于1/萬、患病人數(shù)小于14萬的疾病”。

單一罕見病的患病率不高，但如果將全球罕見病患者總數(shù)加起來，數(shù)字卻可能驚人。這個數(shù)字超過了全部癌癥與艾滋病患者的總和，與美國人口不相上下。然而，盡管罕見病患病總?cè)藬?shù)并不比腫瘤少，但相關(guān)藥物的全球研發(fā)管線，卻和腫瘤至少相差一個數(shù)量級。如果說腫瘤特藥已經(jīng)步入2.0、3.0時代，罕見病藥才從1.0時代剛剛起步。

比起媒體上更常見的“天價藥”，“無藥可用”是多數(shù)罕見病患者更無奈的遭遇。據(jù)波士頓咨詢董事總經(jīng)理兼全球合伙人胡奇聰博士介紹，全球7000多種罕見病中，擁有比較有效的治療手段只有5%，絕大多數(shù)罕見病沒有比較好的療效或者比較好的藥物治療。

而在中國，因?yàn)楹币姴∠嚓P(guān)領(lǐng)域發(fā)展的滯后，“無藥可用”的情況更加嚴(yán)重。

2018年5月，國家衛(wèi)健委發(fā)布的《第一批罕見病目錄》，共收錄了121種罕見病。盡管仍有很多罕見病并未登記在冊，但卻讓“罕見病”終于有了官方定義，也令之后的政策鼓勵有跡可循。

自2019年至今，以《第一批目錄》作為定義依據(jù)，我國已新增批準(zhǔn)上市14種罕見病藥物，涉及9種罕見病適應(yīng)癥，掀起一股罕見病新藥上市浪潮。但即便如此，截至2021年2月26日，仍有16種罕見病的患者在我國面臨“境外有藥、境內(nèi)無藥”的困境。

中科院動物研究所基因工程技術(shù)研究組組長王皓毅博士將罕見病的無藥可用概括為三種情形：一種是國外有藥，中國亟需引進(jìn)，或者國內(nèi)還沒有正規(guī)渠道；一種是有治病機(jī)理，也有動物模型，需要往臨床試驗(yàn)方面推進(jìn)；還有一種，是連疾病機(jī)理和治療方法都還沒有，需要長期的研究和推進(jìn)。

非常幸運(yùn)的，徐偉所遇到的是第二種情況。組氨酸銅在臺灣、日本、美國作為院內(nèi)制劑被使用，國外有研究可循，安全性和制備過程相對具有可操作性。

而大部分罕見病患者和家屬所遇到的情況則是最后一種情況，那便意味著——沒有特效藥。

一邊是患者深陷絕望，一邊是醫(yī)生無能為力，公眾天然覺得，罕見病藥物研發(fā)太難了，這么多科學(xué)家和企業(yè)都束手無策。然而，從數(shù)據(jù)上來看，情況卻并非如此。

醫(yī)藥投資人郭佳博士曾在公開路演《2021年生物醫(yī)藥行業(yè)的投資邏輯》時，對比了各類藥品的臨床研發(fā)成功率。其中，罕見病在臨床I期的成功率是76%，到最后批準(zhǔn)上市是25.3%。對比之下，成熟度最高的化學(xué)藥新藥，其臨床I期的成功率是61%，到最后批準(zhǔn)上市是6.2%。

這是因?yàn)?，相?dāng)一部分罕見病由單基因突變引發(fā)，從研發(fā)的角度來說，生物學(xué)信號通路清晰，更容易成功。

不過，研發(fā)成功率高遠(yuǎn)非足以獲得藥企親睞的充分條件，醫(yī)藥領(lǐng)域的關(guān)鍵指標(biāo)是銷售峰值，如何在可見的時間里獲得足夠的市場回報。

然而罕見病卻往往面臨著：患者少，治療周期短；診療能力弱，患者覆蓋成本高；以及，保障水平低，罕見病藥物難以支付。

中國企業(yè)為什么不愿意做？

今天的中國制藥業(yè)，慢性病早已是紅海一片，藍(lán)海無限的腫瘤藥也開始走出國門，但罕見病卻剛剛開始考慮把藥引進(jìn)來。

有廣闊的市場需求，卻并沒有藥企蜂擁而入，這聽上去似乎有些不合情理，然而，于藥企們而言，這卻是個理性又無奈的選擇。

在投資人看來，對一種在研藥物的評估，除了要看成功概率，還要看其研發(fā)的時間長短，以及最終退出時的收獲，而其他兩項(xiàng)，幾乎全是罕見病藥物的短板。

當(dāng)人們談起罕見病，難題并不在于患者的多與少，而是未被診出，難以觸達(dá)，嚴(yán)重缺乏流行病學(xué)數(shù)據(jù)，從藥企到醫(yī)院，大家都在問：患者在哪兒？

找不到患者，意味著無從測量罕見病的“坑”，前端的新藥臨床試驗(yàn)入組難以招募患者，后端的使用環(huán)節(jié)難以找到買單用戶。

即使拋卻了尋找患者的麻煩，很多企業(yè)還會擔(dān)心藥物進(jìn)入中國后遭遇仿制。

“中國的專利保護(hù)不值錢?！痹谧罱囊粓鲠t(yī)藥行業(yè)會議上，一位生物藥初創(chuàng)公司的創(chuàng)始人談到：打藥品專利的官司，最多能贏回50萬元，連相關(guān)部委都勸他，與其花時間精力打官司，企業(yè)還不如投入精力生產(chǎn)新藥。

而對于徐偉故事中的自制化合物組氨酸銅，瑯鈺集團(tuán)副總裁李楊陽分析：“組氨酸銅是一個很老的分子，已經(jīng)沒有專利保護(hù)。我們作為第一個去做藥的人是不受任何法律的保護(hù)的，因?yàn)橹灰覀冏隽顺鰜恚R上國內(nèi)可能就有十幾家廠商以非常低的成本跟著仿制了。”

也不是說罕見病患者少就無人問津。容易仿制的藥物擔(dān)心專利保護(hù)的力度，而對于生物制劑類罕見病用藥則往往因?yàn)楣に囘^于復(fù)雜而罕少有人涉及。李楊陽提到，年治療費(fèi)用百萬元以上的戈謝病、龐貝病，跨國藥企的酶療法產(chǎn)品已經(jīng)上市了十幾年，但至今還沒有國產(chǎn)的出來，一方面是患者少，不會有那么多企業(yè)效仿，另一方面是因?yàn)樯锼幨怯虚T檻的，生產(chǎn)工藝各方面都不容易模仿。

而另一方面，即使罕見病的藥物做出來了，定價往往卻成了難題。如果不定高價，很難收回前期的投入成本，也難以占據(jù)未來市場的機(jī)會成本；如果定了高價，又難免出現(xiàn)此前SMA“70萬元一針”“55萬元一針”的爭議，被指責(zé)是黑心企業(yè)、天價藥。

甚至，即使對于像組氨酸銅這類研發(fā)和生產(chǎn)相對簡單的化藥，雖然前期成本低，但是病人太少了，所需藥物的量也不多，然而，要達(dá)到GMP標(biāo)準(zhǔn)，原料、儀器設(shè)備、衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)等卻絲毫不能含糊，相應(yīng)的成本，攤到每個人頭上也不是一筆小數(shù)字，而如若照此定價，卻往往會引起詬病，明明自己在家做很便宜的藥，為什么到了制藥公司就要翻多少倍？

專利問題擺在眼前，只能著眼于市場回報，又遇到了定價難題……多重困難將天生市場失靈的中國罕見病藥市場打了一個死結(jié)，罕見病藥幾乎進(jìn)入了一個走不出的死胡同。

面對“無藥”，罕見病路在何方

在要不要做罕見病藥物研發(fā)這個問題上，瑯鈺集團(tuán)CEO向宇打了個比喻，1980年代，麥肯錫曾接受過一個項(xiàng)目咨詢，問要不要做移動電話或者手機(jī)，麥肯錫分析以后得出結(jié)論，不要做手機(jī)，這玩意沒前途。結(jié)果到了今天，答案可想而知。

當(dāng)我們站在更高更廣的歷史維度里俯瞰醫(yī)療健康行業(yè)，中國今天的醫(yī)藥創(chuàng)新，甚至患者參與推動藥物研發(fā)的經(jīng)歷，很多時候都能在美國的昨天里找到痕跡。

電影《我不是藥神》熱映之前，艾滋病患者羅恩地下買賣特效藥的故事被拍成電影《達(dá)拉斯買家俱樂部》；而就在徐偉的故事被公眾所知之前，美國已經(jīng)有了《羅倫佐的油》（1993）和《良醫(yī)妙藥》（2010）等不止一個罕見病患者家屬參與和促進(jìn)藥物研發(fā)的故事改編成電影上映。

過去，跨國藥企巨頭們在全球都有一定的罕見病藥物，只是他們很少考慮到中國市場，主要擔(dān)心兩個問題：第一，中國患者和政府的支付力不行，產(chǎn)品進(jìn)來之后賣不出去；第二，中國不重視知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)，進(jìn)入市場后很快被仿制。

出于這些可以理解的原因，處于模仿式創(chuàng)新階段的本土藥企，全部焦點(diǎn)都在最熱門的腫瘤和慢性病領(lǐng)域，很少有人會留意汪洋里的罕見病孤島。

好消息是，最近三年，這些曾讓藥企猶豫不決的政策壁壘，正在逐一被擊破。

前端有國家藥監(jiān)局出臺的一系列罕見病利好政策，包括優(yōu)化審評審批、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和知識產(chǎn)品保護(hù)，特別是中國加入ICH后，各類標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)與國際接軌。

在后端的支付環(huán)節(jié)，歷年醫(yī)保談判都有罕見病藥物納入醫(yī)保目錄，地方也都在積極探索不同的罕見病保障模式。甚至，令醫(yī)藥行業(yè)聞風(fēng)色變的帶量采購，也并未波及罕見病領(lǐng)域。

從藥物研發(fā)，到醫(yī)保支付，再到投資熱潮，每個環(huán)節(jié)都對罕見病亮起了綠燈，也讓從業(yè)者看到罕見病“死胡同”的盡頭隱現(xiàn)的亮光。隨著政策對罕見病的不斷利好，臨床需求遠(yuǎn)未被滿足的罕見病，進(jìn)入從業(yè)者和投資人的視野幾乎是板上釘釘?shù)氖隆?/p>

（本文部分行業(yè)觀點(diǎn)來自蔻德罕見病中心2021年9月舉辦的第十屆罕見病高峰論壇、及10月5日就徐偉事件組織的網(wǎng)絡(luò)研討會。）

陳鑫｜撰稿

李珊珊｜責(zé)編

本文首發(fā)于微信公眾號“八點(diǎn)健聞”（ID：HealthInsight）

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