▍來源/賽柏藍

▍作者/木木

跨國藥企60億重金購入國內藥企創新藥

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諾誠健華對外許可奧布替尼部分權益

7月13日，諾誠健華/渤健宣布兩家公司就BTK抑制劑奧布替尼達成許可及合作協議。

根據協議條款，渤健將擁有奧布替尼在多發性硬化領域全球獨家權利，以及除中國（包括香港、澳門和臺灣）以外區域內的某些自身免疫性疾病領域的獨家權利，諾誠健華將保留奧布替尼在腫瘤領域的全球獨家權利，以及某些自身免疫性疾病在中國（包括香港、澳門和臺灣）的獨家權利。

截圖來源：諾誠健華官網

諾誠健華將獲得1.25億美元首付款，未來有資格獲得最多8.125億美元的潛在臨床開發里程碑和商業里程碑付款。諾誠健華還將有資格因合作約定的任何產品潛在未來凈銷售額獲得在百分之十幾范圍內從低至高的分層特許權使用費。

奧布替尼是諾誠健華自主研發的1類創新藥，是具有高度靶點選擇性的新型BTK抑制劑，用于治療淋巴瘤及自身免疫性疾病。2020年12月25日，奧布替尼獲得中國國家藥品監督管理局批準上市，用于治療復發/難治慢性淋巴細胞白血病（CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）、以及復發/難治性套細胞淋巴瘤（R/R MCL ）兩項適應癥。

此外，奧布替尼也正在開發用于自身免疫性疾病的治療。奧布替尼可透過血腦屏障（BBB），在中樞神經系統實現高靶點占有率，具有抑制中樞神經系統中B細胞和髓樣細胞的功能的潛力，有望為所有MS亞型的疾病進展提供有益的臨床價值。

針對疾病的進展，奧布替尼有望為多發性硬化（MS ）患者提供新的治療選擇以延緩疾病進展。目前正在國內開展一項針對復發緩解型多發性硬化患者（RRMS）的全球II期臨床研究。

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BTK三劍客

B細胞淋巴瘤是BTK抑制劑的主要適應癥，這是非霍奇金淋巴瘤的一種，占整個淋巴瘤的約70%。根據國際癌癥研究機構公布的最新數據，2020年全球新發病的非霍奇金淋巴瘤患者有54萬人，列新發病例數前10位。在中國，每年約有10萬名新發淋巴瘤患者，是增長率最快的惡性腫瘤之一。2014年，中國淋巴瘤的確診發病率為5.94/10萬，患者約8萬人。

2013年，美國食藥監批準了首個BTK抑制劑用于治療套細胞淋巴瘤，但因為在多種B細胞惡性腫瘤的中表現出色，其適應癥迅速擴展到慢性淋巴細胞白血病、華氏巨球蛋白血癥，邊緣區淋巴瘤等領域中，BTK抑制劑的出現直接帶來了B細胞惡性腫瘤無化療治療的概念

奧布替尼是國內第三款BTK抑制劑，前兩款為西安楊森引進的伊布替尼和百濟神州自主研發的澤布替尼，前者于2020年醫保談判中續約成功，尚未公布價格，澤布替尼也在2020年醫保談判中成功進入醫保目錄，醫保支付價格為99元/80mg。

百濟神州公布澤布替尼2020年在美銷售額為4170萬美元（約合2.7億人民幣），在其招股說明書中曾預測，2024年BTK抑制劑的全球市場規模將達到164億美元，年復合增長率22.9%。其中美國市場將達到101億美元，中國市場將達到78億人民幣。

Frost& Sullivan于2017年在Evaluate Pharma預測的基礎上預計2018年和2019年BTK抑制劑全球市場規模分別為42億美元和53億美元，然而實際上僅伊布替尼的銷售額在2018年就超過了60億，2019年超過了80億，大幅超出預期。由此可見，BTK抑制劑市場蘊藏著巨大潛力。

強生和艾伯維共同研發的伊布替尼是全球首個BTK抑制劑，2017年獲得原國家食藥監總局批準上市。作為首個獲批上市的BTK抑制劑，伊布替尼2020年其全球銷售額為94.42億美元，位列全球藥品銷售榜單第4名/小分子第2名，其銷售潛力仍未到達其峰值。

4月7日，先聲藥業遞交了中國首個伊布替尼仿制藥的上市申請。另外，恒瑞醫藥、人福醫藥、浙江導明醫藥等9家BTK新藥目前都進入了臨床試驗階段，海思科制藥、上海海雁制藥等8家BTK藥物已經獲批或申報臨床，伊布替尼將面臨越來越多的挑戰。

澤布替尼則頭頂諸多光環，2019年1月成為首個獲得美國FDA突破性療法認定的國產創新藥，2019年11月成為首個被FDA批準上市的中國本土自主研發抗癌新藥。百濟神州4月28日發布公告稱，在治療成年復發或難治性慢性淋巴細胞白血病、小淋巴細胞淋巴瘤方向，澤布替尼在頭對頭試驗的中期分析中，取得了積極結果。

奧布替尼出道雖晚，但表現亦不俗，于2021年6月28日獲得美國FDA授予突破性療法認定，用于治療復發/難治性套細胞淋巴瘤。在多種B細胞淋巴瘤的治療中，作為第二代BTK抑制劑的奧布替尼較傳統標準療法的副作用更少，患者疾病進展或死亡的概率都出現了大幅度的降低。隨著入局者增加，國產BTK抑制劑競爭預計更加激烈。

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中國藥企對外許可火爆

在此次渤健和諾誠健華的奧布替尼達成許可及合作協議中，渤健研發負責人Alfred Sandrock醫學博士稱相信奧布替尼所具有的獨特性，兼具高選擇性和中樞神經系統（CNS）滲透性，與其他BTK抑制劑相比具有潛在的臨床優勢，希望可以改善進展型和復發型MS患者的治療效果。諾誠健華聯合創始人、董事長兼CEO崔霽松博士則認為，本次交易有助于推進奧布替尼在多發性硬化領域的開發。

合作雙方各取所需，license out（對外許可），可以說是國產創新藥當下出海的最優解。因為大部分藥企，并不具備直接出海的技能，即海外臨床和商業化能力。

興業證券研究院副院長徐佳熹在第三屆全球前沿技術大會上分析，license out是中國藥企研發實力得到國際認可的體現之一。

從原料藥、低端制劑到高端制劑、me too、me better、my best一步步進階，雖然低水平重復還比較多，整體創新水平還不是那么高，但崛起之勢已經不可避免。他指出，通常能完成license out合作影響因素很多，包括買方公司整體戰略定位、產品差異化、原創性及專利保護等問題有關，但最關鍵的還是產品質量及研發實力。

據華爾街見聞·見智研究所統計，2021年上半年，中國藥企license out藥物數量超過15個，交易金額排名前五的產品分別來自百濟神州、高誠生物、君實生物、艾力斯和中國生物制藥，交易金額分別為22億美元、11.25億美元、11.1億美元、8.05億美元和5.175億美元。其中license out金額最高的來自百濟神州出售給諾華的PD-1單抗，總計金額約22億美元。

諾誠健華BTK抑制劑奧布替尼或成國內藥企license out費用第四高的產品。

License out的背后，是中國新藥研發實力逐步得到海外市場認可的有力證明。不依賴于國外企業“輸入”創新藥，中國本土創新型企業正在致力于提高新藥開發效率。