一款沒有安全性問題的JAK抑制劑能有多值錢？

眾所周知，JAK靶點功能強大，在很多疾病領域都體現出不小的治療潛力，尤其在炎癥性疾病上，JAK向來是大熱的研發靶點。

要命的是，JAK抑制劑大多面臨安全性問題，目前上市的所有JAK抑制劑都附有不同類型的黑框警告，還有不少管線因安全性問題壓根沒走到上市這一步。

一個例外出現了。去年9月，FDA批準百時美施貴寶開發的氘可來昔替尼片上市，用于治療中至重度銀屑病，成為目前唯一一款不附帶任何黑框警告的JAK抑制劑。

在安全性上取得突破的關鍵，是氘可來昔替尼選擇的JAK亞型。JAK家族有四種亞型，分別為JAK1、2、3和TYK2，其中TYK2作用范圍最為聚焦，被認為是JAK家族最為安全有效的一個，被稱作“JAK抑制劑的下一站”。氘可來昔替尼片即是全球首個TYK2抑制劑。

氘可來昔替尼的成功，吸引了更多MNC的關注。去年12月，武田豪擲40億美元首付款，從Nimbus Therapeutics手中買下一款在研TYK2抑制劑TAK279，成為當年生物制藥行業最大的五筆非并購交易之一。

屬于TYK2靶點的想象空間，展開了。

逃脫“家族宿命”

全球共有15款JAK抑制劑上市，基本分為兩類，一類是泛JAK抑制劑，治療領域廣闊，但寬泛的JAK家族結合也帶來毒性問題，備受市場詬病；另一類是高選擇性二代抑制劑，提高了對JAK1-3中特定一或兩個亞型的選擇性抑制，相比第一代產品，心血管風險、感染風險等均顯著降低，但仍難逃FDA的黑框警告。

TYK2卻是個例外。

截至目前，氘可來昔替尼在JAK抑制劑試驗中沒有報告過嚴重副作用，不良事件以輕度或中度為主，最常見的是上呼吸道感染和鼻咽炎。

TYK2到底有什么獨特之處，真的能逃過“家族宿命”？

這與TYK2更為聚焦的作用機制有關。絕大多數JAK家族成員參與更廣泛的全身信號通路，還負責調控造血、脂代謝等生理功能；TYK2卻幾乎只影響免疫相關的信號傳導，對其他細胞因子干擾較小，因而成藥安全性更好。

具體來說，TYK2能介導IL-23、IL-12和I型干擾素等細胞因子，促進IL-17、IL-23等炎癥性細胞因子的生成，這被認為是銀屑病等自免疾病發病的關鍵通路。

除了靶點本身，氘可來昔替尼的安全性還有賴于其對TYK2的高選擇性：其對TYK2的選擇性比JAK1/JAK3高約100至200倍，比JAK2高約3000倍，因此在治療劑量下不會抑制JAK1-3，避免了以往泛JAK抑制劑因“脫靶效應”產生的副作用。

這一點主要得益于其新穎的“變構抑制”的機制。傳統的JAK抑制劑多采用競爭性抑制的策略，在活性結構域上，搶占ATP的結合位點，阻斷JAK信號通路，也就是把“鎖眼”堵上。癥結在于，JAK家族成員的“鎖眼”長得都有點像，所以會有插錯孔的現象，也就是脫靶。

變構抑制改變了“鎖眼”，和TYK2的調節結構域結合，而TYK2的調節結構域是獨特的，和其他的JAK家族成員長得都不像，就可以實現高度的選擇性。

更為聚焦的作用機制，加上變構抑制的設計，引向了不被黑框的安全性結果。

“后繼有人”

FDA沒給黑框警告，意味著醫生可以不要求患者首先嘗試生物藥物，就能直接開出處方。

眼下，氘可來昔替尼正在快速放量。BMS的三季報顯示，今年前九個月氘可來昔替尼的銷售額超過1億美元，其中僅三季度營收就達到6600萬美元，超過此前預期的4350萬美元。

10月19日，氘可來昔替尼在中國獲批。此外，BMS還在評估氘可來昔替尼在銀屑病關節炎、紅斑狼瘡和克羅恩病中的應用，公司預測銷售峰值有望達到40億美元。

氘可來昔替尼大賣，TYK2抑制劑賽道熱度陡增。據不完全統計，截至目前，全球已有近30款TYK2抑制劑在研，不少新藥已進展到臨床二期及以上，布局企業包括武田、輝瑞、Ventyx等。

其中，武田的TAK-279牢牢占據第一梯隊。去年12月，武田豪擲60億美金收購Nimbus的TYK2抑制劑TAK-279，首付款高達40億美金。目前，這款藥在銀屑病關節炎上已進展至三期試驗。武田不久前透露，11月已啟動治療中重度斑塊狀銀屑病的相關研究。

接下來是輝瑞，2022年6月，輝瑞和Roivant共同成立了專注于自身免疫療法的Priovant。這家新公司從輝瑞手中繼承了兩款TYK2抑制劑，其中之一是靶向TYK2、JAK1雙靶點的brepocitinib，目前正在10余項一期和二期試驗中進行評估，其中針對銀屑病、潰瘍性結腸炎、斑禿和化膿性汗腺炎的5項二期研究，都產生了具有統計意義的結果。

還有專門致力于做TYK2管線的初創公司。12月20日，Sudo Biosciences宣布完成B輪融資，投資方包括賽諾菲風投。這家公司開發了四條TYK2管線，包括一種潛在同類最早、最佳的腦滲透候選藥物，有可能用于多發性硬化癥、阿爾茨海默病和肌萎縮側索硬化等神經退行性疾病的治療，激發了TYK2更廣闊的想象空間。

中國JAK抑制劑市場起步較晚，2017年一代JAK抑制劑才上市，在TYK2抑制劑研發上國內藥企并不遜色。諾誠健華是其中最受關注的一個。就在12月18日，諾誠健華宣布，公司開發的TYK2抑制劑ICP-332治療中重度特應性皮炎（AD）II期臨床研究達到主要終點，目前尚無TYK2抑制劑獲批用于治療特應性皮炎。此外，諾誠健華還有另一款處于一期臨床的ICP-488，去年8月已完成首例銀屑病患者給藥。

此外，百濟神州、高光制藥、海思科等藥企，也都在開展TYK2靶點藥物研發。

新一輪的靶點角逐，已在國內啟動。

撰稿｜李傲

編輯｜江蕓 賈亭

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圖源丨視覺中國