導讀：11月22日，2023年兩院院士增選結果正式揭曉。據中國科學院當日發布的名單，45歲的顏寧新當選中國科學院院士。成為院士后，顏寧與團隊成員合作發表了首篇文章。

近日，清華大學/深圳醫學科學院顏寧團隊在Channels 發表了題為“A structural atlas of druggable sites on Nav channels”的綜述文章，該綜述將概述Nav通道結構藥理學的最新進展，包括配體結合Nav通道的結構圖譜。這些發現為未來的藥物開發奠定了重要的基礎。

https://doi.org/10.1080/19336950.2023.2287832

研究背景

電壓門控鈉(Nav)通道是一種跨膜蛋白，在膜去極化時選擇性地輸入鈉離子。在神經細胞和肌肉細胞等可興奮細胞中，Nav通道對電信號傳遞至關重要，并負責動作電位的產生和傳播。大約70年前，霍奇金和赫胥黎首次記錄了鈉電流的電壓依賴性激活，標志著動作電位的發現。Hille研究了Nav通道的離子選擇性，并提出了“四勢壘，三位點模型”來描述鈉離子的選擇性。他還分析了局麻藥與相關Nav靶向藥物的結合方式。Armstrong和Bezanilla使用高分辨率電生理記錄方法測量門控電流，并探索了Nav通道快速失活的過程和決定因素。在20世紀80年代早期，Barchi和Catterall小組研究了Nav通道的生化特性;Numa等報道了Nav通道成孔亞基(α亞基)的編碼序列。總之，這些里程碑建立了Nav通道的功能、工作機制和結構特性的早期概念。

Nav通道屬于電壓門控離子通道(VGIC)超族。它們通常由核心α亞基和輔助β亞基(β1-β4)組成，核心α亞基單獨具有足夠的通道活性，輔助β亞基有助于膜定位和通道調節。α亞基是一個長度約為2000個殘基的單一多肽，折疊成4個同源重復(重復I-IV)。每個重復序列由6個跨膜螺旋組成(S1-S6)，其中4個重復序列中的S5和S6構成離子滲透孔域(PD)，每個重復序列中的S1-S4構成側翼電壓感應域(VSD)。S5和S6之間的序列組裝成細胞外環(ecl)和離子選擇性過濾器(SF)。四個不同的殘基，Asp/Glu/Lys/Ala (DEKA)，位于每個重復相應的SF位點，負責鈉離子選擇性。III-IV連接體包含Ile/Phe/Met (IFM)基序，這對于Nav通道的快速失活至關重要。疏水簇的誘變可以完全消除這種快速失活。

研究結果

Nav通道是天然毒素和臨床藥物的主要靶點。本文綜述了近年來Nav通道在與毒素和藥物復合物中的結構進展。這些結構不僅增強了研究人員對配體調節機制和Nav通道結構藥理學的掌握，而且還為人工智能(人工智能)藥物發現提供了寶貴的訓練數據庫。

Nav通道在與特定配體結合時表現出構象動力學。一些配體以狀態依賴的方式綁定到Nav通道。例如，盡管多次嘗試，利多卡因的密度仍然是不可見的，而Funapide抑制劑和DSP-2230的分辨率是有限的。一個可能的原因是這些配體可能傾向于尚未被分解的不同狀態。因此，獲取Nav通道在靜息狀態等不同狀態下的結構，對于藥物的發現是必不可少的。為了實現這一目標，研究人員確定了Nav1.7-M11的結構，其中包含11個合理引入的點突變。對Nav1.7-M11的結構分析表明，VSDI為完全向下構象，而VSDII則處于中間狀態。然而，VSDIII和VSDIV仍處于“上”構象，IFM基序仍與快速失活受體位點結合。盡管在Nav1.7-M11與野生型通道之間發生了劇烈的構象變化，但靜止狀態下的Nav通道結構仍然大致相同。

值得注意的是，構象動力學超出了目前人工智能結構預測的能力。因此，獲得與配體配合物不同狀態下Nav通道的實驗結構對于合理設計藥物至關重要。同時，建立一個新的基于結構的命名體系來更好地描述Nav通道上不同的可藥物位點是很重要的。這里描述的命名系統可以作為一個起點，將來可能會進行修改和優化。

Nav通道的結構和一般工作機制概述

研究結論

綜上，在這篇綜述中，重點介紹了Nav通道的結構藥理學的最新進展，這對未來合理的藥物開發提供了重要的見解。

參考資料：

https://doi.org/10.1080/19336950.2023.2287832