從一個(gè)受精卵出發(fā)，生命開始了奇妙的發(fā)育歷程。受精卵分裂形成新細(xì)胞，這些細(xì)胞在分化過(guò)程中變得特異化，擁有了自己的特定功能，最終形成由血液、骨骼、大腦等不同組織器官組成的復(fù)雜生命體。

顯然，這個(gè)過(guò)程是一條單行道：例如，我們的腦細(xì)胞不可能再變回最初的胚胎細(xì)胞。但一個(gè)誘人的設(shè)想是，如果我們能人為逆轉(zhuǎn)這一過(guò)程，讓成熟細(xì)胞重回生命最初的全能狀態(tài)，我們就能創(chuàng)造并深入探索生命的起點(diǎn)。

近些年來(lái)，人為誘導(dǎo)干細(xì)胞的研究取得了一系列突破。2012年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)就授予了該領(lǐng)域的科學(xué)家。現(xiàn)在，科學(xué)家已經(jīng)能通過(guò)多種技術(shù)手段，讓體細(xì)胞回到胚胎發(fā)育早期階段，重新轉(zhuǎn)變?yōu)楦杉?xì)胞。

不過(guò)，以上研究實(shí)現(xiàn)的是多能干細(xì)胞的誘導(dǎo)。多能干細(xì)胞具有分化為多種細(xì)胞組織的潛能，但這種潛能并不是無(wú)限的，它們無(wú)法發(fā)育成為完整的個(gè)體。

而能做到這一點(diǎn)的，是具有無(wú)限分化潛能的全能干細(xì)胞。它們可以分化形成所有胚內(nèi)與胚外組織，具備發(fā)育成胎兒和周圍卵黃囊、胎盤，形成完整個(gè)體的潛力。

因此，實(shí)現(xiàn)全能干細(xì)胞的誘導(dǎo)對(duì)于理解生命起源有著重要意義，但實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的難度也要大得多。目前的技術(shù)手段只能利用生殖細(xì)胞，通過(guò)試管受精或體細(xì)胞核移植短暫地形成全能干細(xì)胞。通過(guò)非生殖細(xì)胞誘導(dǎo)并維持全能干細(xì)胞，被譽(yù)為該領(lǐng)域的一座圣杯。

在一項(xiàng)發(fā)表于《自然》的最新研究中，清華大學(xué)藥學(xué)院丁勝教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)3種小分子藥物組合形成的“雞尾酒”，實(shí)現(xiàn)了全能干細(xì)胞的體外定向誘導(dǎo)及其穩(wěn)定培養(yǎng)。該研究標(biāo)志著全新的生命創(chuàng)造研究領(lǐng)域開啟。

“通常除了全能干細(xì)胞，沒有任何其他干細(xì)胞有可能獨(dú)立形成生命。為了更好地研究和控制全能干細(xì)胞，我們建立了一個(gè)能夠誘導(dǎo)并維持這些細(xì)胞的系統(tǒng)，并采用嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)確認(rèn)全能干細(xì)胞的身份。”丁勝教授解釋道。

對(duì)小鼠而言，只有受精卵和二細(xì)胞胚胎具有全能性，能分化形成完整個(gè)體。而這項(xiàng)研究形成的化學(xué)誘導(dǎo)全能干細(xì)胞（ciTotiSCs），就相當(dāng)于二細(xì)胞胚胎階段。

研究團(tuán)隊(duì)找到的藥物組合是從數(shù)千個(gè)小分子組合中篩選而來(lái)的，具體而言，這3種小分子分別是：

TTNPB，一種維甲酸受體激動(dòng)劑，對(duì)于誘導(dǎo)細(xì)胞全能性必不可缺；

1-氮雜坎帕羅酮（1-Azakenpaullone），可以抑制TTNPB在長(zhǎng)期培養(yǎng)中帶來(lái)的副作用、促進(jìn)全能干細(xì)胞的自我更新；

最后，WS6起到促進(jìn)、維持全能干細(xì)胞穩(wěn)定的作用。

根據(jù)首字母，這3種分子的組合被稱作TAW雞尾酒組合。

通過(guò)化學(xué)定向誘導(dǎo)形成ciTotiSC（OCT4綠色熒光標(biāo)記的是多能干細(xì)胞，MERVL紅色熒光標(biāo)記的是全能干細(xì)胞）（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

“TAW中的每個(gè)字母代表一個(gè)已知的可調(diào)節(jié)特定細(xì)胞命運(yùn)的分子，但直至這項(xiàng)研究才發(fā)現(xiàn)它們誘導(dǎo)全能干細(xì)胞的聯(lián)合作用。”丁勝教授表示。

隨后，研究團(tuán)隊(duì)分別通過(guò)基因水平的研究，以及體外的分化潛力測(cè)試，驗(yàn)證了TAW誘導(dǎo)后的細(xì)胞具有的全能性。

他們發(fā)現(xiàn)在TAW細(xì)胞中，有數(shù)百個(gè)關(guān)鍵基因被開啟。這些基因常見于全能干細(xì)胞中，并被奉為確定全能性的標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)，與多能干細(xì)胞相關(guān)的基因在TAW細(xì)胞中處于沉默狀態(tài)，說(shuō)明TAW細(xì)胞的全能性而不是多能性。

在體外測(cè)試中，TAW細(xì)胞被注射至小鼠早期胚胎中，結(jié)果這些細(xì)胞不僅在培養(yǎng)皿中表現(xiàn)出具備真正的全能干細(xì)胞的特點(diǎn)，而且在體內(nèi)還分化成胚內(nèi)和胚外譜系，表現(xiàn)出形成完整個(gè)體的潛力。

ciTotiSC具備發(fā)育成周圍卵黃囊和胎盤的潛力（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

對(duì)于這一突破對(duì)未來(lái)研究的影響，丁勝教授表示，“作為科學(xué)家，我們會(huì)專注于推動(dòng)科學(xué)發(fā)現(xiàn)，并為未來(lái)的研究者奠定科學(xué)研究與社會(huì)倫理層面決策的知識(shí)與工具。科學(xué)極限的突破或可推動(dòng)公共政策的改革，合理調(diào)整科學(xué)研究與社會(huì)倫理的平衡，讓科學(xué)能有更多探索的空間，為人類的發(fā)展拓寬邊界。”

參考資料：

[1] Hu, Y., Yang, Y., Tan, P. et al. Induction of mouse totipotent stem cells by a defined chemical cocktail. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04967-9

[2] 清華大學(xué)藥學(xué)院丁勝團(tuán)隊(duì)在《自然》發(fā)表突破性全能干細(xì)胞創(chuàng)新研究 Retrieved June 21st, 2022 from https://mp.weixin.qq.com/s/15PKs727lo5TS2Jt4I-r5g

原標(biāo)題：《自然》：回到生命起點(diǎn)！清華大學(xué)丁勝團(tuán)隊(duì)重磅突破，成功誘導(dǎo)全能干細(xì)胞