我們血液的起源可能和我們想象的不太一樣。在一項新的突破性研究中，來自波士頓兒童醫(yī)院和哈佛大學(xué)的研究人員利用小鼠的細胞“條形碼”，發(fā)現(xiàn)血細胞有兩種起源而不是一種，這可能對血癌、骨髓移植和免疫學(xué)產(chǎn)生影響。

相關(guān)研究結(jié)果于2022年6月15日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Lifelong multilineage contribution by embryonic-born blood progenitors”。論文通訊作者為波士頓兒童醫(yī)院干細胞項目的Fernando Camargo博士。

Camargo說，“歷史上，人們一直認為我們的大部分血液來自于極少數(shù)的細胞，這些細胞最終成為造血干細胞。我們驚訝地發(fā)現(xiàn)了另一組不來自干細胞的祖細胞。它們在胎兒時期制造了大部分的血液，直到成年初期，然后逐漸開始減少?！?

這些作者如今正在繼續(xù)研究，看看這些發(fā)現(xiàn)是否也適用于人類。如果是這樣，這組稱為胚胎多能祖細胞（embryonic multipotent progenitor cell, eMPP）的祖細胞有可能為增強老齡人免疫系統(tǒng)的新療法提供參考。它們還可能為血癌（尤其是兒童的血癌）提供新的線索，并有助于使骨髓移植更加有效。

細胞“條形碼”

Camargo團隊?wèi)?yīng)用了他們幾年前開發(fā)的一種條形碼技術(shù)，并在Cell期刊上進行了記載（Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.04.048）。他們使用轉(zhuǎn)座酶或CRISPR基因編輯，將獨特的基因序列插入小鼠胚胎細胞中，使它們的所有后代細胞也攜帶這些序列。這使得他們能夠追蹤所有不同類型的血細胞的出現(xiàn)以及它們從哪里來，一直到成年期。

Camargo說，“以前，人們沒有這些工具。此外，干細胞產(chǎn)生所有血細胞的想法在這個領(lǐng)域是如此根深蒂固，以至于沒有人試圖質(zhì)疑它。通過追蹤小鼠身上發(fā)生的事情，我們能夠看到新的生物學(xué)知識。”

了解衰老的免疫系統(tǒng)

通過條形碼，這些作者發(fā)現(xiàn)與造血干細胞相比，eMPP是大多數(shù)對免疫反應(yīng)重要的淋巴細胞（比如B細胞和T細胞）的更豐富來源。Camargo認為，他們觀察到的eMPP隨年齡增長而減少，可能解釋了為什么人們的免疫力會隨著年齡的增長而減弱。

Camargo說，“我們現(xiàn)在正試圖了解為什么這些細胞在中年時逐漸減少，這有可能使我們能夠操縱它們，以達到使免疫系統(tǒng)恢復(fù)活力的目的?！?

理論上，可能有兩種方法：延長eMPP細胞的壽命，也許是通過生長因子或免疫信號分子，或者用基因治療或其他方法處理造血干細胞，使它們更像eMPP。

破解血癌

Camargo還對更好地理解和治療血癌的潛在意義感到興奮。例如，主要襲擊老年人的骨髓性白血病影響骨髓性血細胞，如粒細胞和單核細胞。Camargo認為這些白血病可能起源于造血干細胞，而兒童白血病，主要是淋巴性白血病，可能起源于eMPP。

定量確定eMPP克隆的統(tǒng)計dropout模型。圖片來自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04804-z。

他說，“我們正在后續(xù)研究，通過觀察它們在小鼠的造血干細胞和eMPP中的影響，以試圖了解導(dǎo)致白血病的突變的后果。我們想看看從這些不同的起源細胞中產(chǎn)生的白血病是否不同?！?

改善骨髓移植？

最后，認識到血細胞有兩種起源可能會徹底改變骨髓移植。Camargo說，“當(dāng)我們試圖在小鼠身上進行骨髓移植時，我們發(fā)現(xiàn)eMPP不能很好地定植；它們只能持續(xù)幾周。如果我們能添加一些基因，讓eMPP長期定植，它們有可能成為骨髓移植的更好來源。它們在年輕的骨髓供者中比造血干細胞更常見，而且它們能產(chǎn)生淋巴細胞，這可能會導(dǎo)致免疫系統(tǒng)更好地重建，并減少移植后的感染并發(fā)癥?！?

參考資料：

Sachin H. Patel et al. Lifelong multilineage contribution by embryonic-born blood progenitors. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04804-z.

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