撰文：小時(shí)光 編輯：丸子

2000年，在丹麥舉行的國(guó)際ALS大會(huì)正式將每年的6月21日作為“世界漸凍人日”。2014年盛夏，隨著眾多科技、影視、商界明星冰水灌頂?shù)男蜗笸ㄟ^(guò)社交媒體大面積傳播，一場(chǎng)被稱(chēng)為“冰桶挑戰(zhàn)”的游戲風(fēng)靡全球，也讓“漸凍癥”這個(gè)鮮為人知的病癥成為了當(dāng)時(shí)的流行詞匯。

1

五大絕癥之一

影響中國(guó)約四萬(wàn)人

“漸凍癥”是“肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）”的俗稱(chēng)。ALS是一種以腦和脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的進(jìn)行性退化為特征的致死性神經(jīng)退行性疾病。該病主要是由運(yùn)動(dòng)神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行性退化引起，其發(fā)病過(guò)程隨時(shí)間推移可由局部蔓延到全身：最初可能只是手無(wú)法握筷，隨后患者的腿部和手部肌肉開(kāi)始出現(xiàn)萎縮，逐漸喪失工作能力和生活自理能力。久而久之，可發(fā)生言語(yǔ)障礙以及消化道肌肉機(jī)能異常造成進(jìn)食困難。最后，呼吸系統(tǒng)的肌肉也開(kāi)始萎縮，患者極易因呼吸衰竭而死。

著名的物理學(xué)家霍金先生在21歲時(shí)罹患ALS，全身癱瘓，不能言語(yǔ)，唯一能動(dòng)的地方只有兩只眼睛和三根手指。

ALS是一類(lèi)相對(duì)比較小眾的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病，此前國(guó)際上所統(tǒng)計(jì)的患病率大概是4-6/10萬(wàn)人。而中國(guó)目前還沒(méi)有很準(zhǔn)確的ALS流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)。2021年北京大學(xué)第三醫(yī)院樊東升教授團(tuán)隊(duì)曾根據(jù)患者的醫(yī)保數(shù)據(jù)做了統(tǒng)計(jì)學(xué)預(yù)測(cè)，估計(jì)中國(guó)大陸的患病率為2.97/10萬(wàn)，也就是說(shuō)，我國(guó)ALS患者可能近4萬(wàn)人。

雖然發(fā)病率低，但ALS的疾病進(jìn)展卻非常迅速。大部分患者的平均生存期僅3-5年，90%的患者在發(fā)病5年內(nèi)死亡，生存率甚至低于癌癥，給家庭和社會(huì)帶來(lái)極大的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)，曾被世界衛(wèi)生組織列為五大絕癥之一。

2

發(fā)病機(jī)制撲朔迷離

FDA獲批藥物僅兩種

目前，ALS的致病原因還不清楚，只有5－10％的患者有明確的遺傳因素。成年型屬常染色體顯性遺傳，青年型可為常染色體顯性或者隱性遺傳。其中位于21號(hào)染色體的超氧化物歧化酶（SOD）突變最為常見(jiàn)。其它90%-95％屬于散發(fā)性案例，對(duì)于這部分患者，毒物接觸、病毒感染、自身免疫功能異常都是已知的致病因子，但發(fā)病機(jī)理尚不明確。

長(zhǎng)期以來(lái)，ALS并無(wú)特效治療藥物。臨床上ALS治療方法還是以改善患者的生活質(zhì)量、延緩疾病進(jìn)展為主，包括通過(guò)藥物改善神經(jīng)功能、營(yíng)養(yǎng)支持、康復(fù)理療以及心理支持治療等一系列綜合治療方案。

目前，全球獲FDA批準(zhǔn)用于治療ALS的藥物僅有兩種，分別是利魯唑（Riluzole）和依達(dá)拉奉（Edaravone）。利魯唑更是在90年代就已獲批應(yīng)用于臨床，而依拉達(dá)奉則于2017年上市。

利魯唑片劑于1996年獲FDA批準(zhǔn)上市，是第一個(gè)獲FDA批準(zhǔn)用于治療ALS的藥物。它的作用機(jī)理可以簡(jiǎn)單概括為：通過(guò)降低谷氨酸水平來(lái)減少運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的損傷。谷氨酸是一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，在神經(jīng)細(xì)胞和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元之間傳遞信息。1999年，利魯唑被特批進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng)，并于2017年被納入《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄（2017年版）》。但由于利魯唑療效非常有限，對(duì)患者的活動(dòng)功能及生存率改善并不明顯，因此上市后，整體收益較差。

在利魯唑之后，很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)未有新型治療ALS的藥物上市。直到20年后（2017年），F(xiàn)DA批準(zhǔn)了日本三菱田邊制藥旗下的ALS藥物依達(dá)拉奉注射液。依達(dá)拉奉是一種自由基清除劑，被認(rèn)為能夠緩解氧化應(yīng)激的影響，而這可能是ALS發(fā)病以及病情進(jìn)展的關(guān)鍵因素。依達(dá)拉奉的抗氧化作用能夠?yàn)樯窠?jīng)系統(tǒng)提供神經(jīng)保護(hù)性作用，能夠潛在延緩疾病的進(jìn)展。

目前利魯唑和依達(dá)拉奉均已進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄，藥物的可及性得到了保障，也顯示出國(guó)家對(duì)于罕見(jiàn)病小群體的關(guān)心與重視。

除了以上兩款傳統(tǒng)藥物外，患者迫切需要?jiǎng)?chuàng)新治療選擇。生物醫(yī)藥界也在探索創(chuàng)新ALS治療手段。近年來(lái)全球研發(fā)主要聚焦于兩個(gè)方向：一是針對(duì)傳統(tǒng)藥物的劑型改良；二是開(kāi)發(fā)細(xì)胞、基因療法。

由于ALS患者隨著病情的進(jìn)展，在不同階段會(huì)有不同程度的吞咽困難，因此對(duì)利魯唑的劑型改良工作一直在推進(jìn)。就在利魯唑口服片劑上市23年后，2018年9月，利魯唑口服液獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。相比于傳統(tǒng)片劑劑型，利魯唑口服液有助于提高患者依從性。

緊接著，利魯唑口腔膜劑也在美國(guó)上市（2019年11月），它只需要放在患者的舌頭上，無(wú)需液體或食物即可迅速溶解，其劑型的特殊性將為吞咽困難或者無(wú)法吞咽的ALS患者提供有更意義的治療選擇。

2017年獲批的依達(dá)拉奉注射液需要每天靜脈滴注，這對(duì)于需要長(zhǎng)期用藥的ALS患者極為不便。因此三菱田邊一直在積極開(kāi)發(fā)依達(dá)拉奉口服液。

2022年5月17日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)三菱田邊的依達(dá)拉奉口服液Radicava ORS（edaravone，依達(dá)拉奉，口服混懸劑）上市。Radicava ORS可提供靈活的給藥選擇（口服或通過(guò)喂食管服用），無(wú)需調(diào)整劑量，患者可在家自行用藥。

除了對(duì)傳統(tǒng)藥物進(jìn)行劑型改良外，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，目前一些更具顛覆性、有望治愈ALS的創(chuàng)新療法也在探索中，比如反義寡核苷酸療法、基因治療以及干細(xì)胞療法等，但大多處于臨床早期階段。

3

爭(zhēng)議藥物

Albrioza

雖然針對(duì)ALS的藥物開(kāi)發(fā)非常緩慢，但最近還是迎來(lái)了好消息。6月13日，Amylyx Pharmaceuticals（以下簡(jiǎn)稱(chēng)Amylyx）宣布，加拿大衛(wèi)生部已批準(zhǔn)其旗下藥物Albrioza(苯丁酸鈉和牛磺酸二醇口服固定劑量配方)有條件上市，用于治療ALS。Albrioza是首個(gè)在ALS中顯示出功能和生存改善的藥物，此次也是該產(chǎn)品在全球的首次獲批。

值得一提的是，早在2021年12月29日，F(xiàn)DA已宣布接受和優(yōu)先審查Albrioza（又稱(chēng)AMX0035）用于治療ALS的新藥申請(qǐng)。這項(xiàng)申請(qǐng)是基于CENTAUR試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，這是一項(xiàng)在25個(gè)臨床試驗(yàn)中心進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的II期臨床試驗(yàn)，評(píng)估了137名ALS患者。結(jié)果表明，接受Albrioza治療的受試者ALSFRS-R （即ALS功能評(píng)定量表）平均評(píng)分在24周內(nèi)改善了2.32分。此外，接受Albrioza治療患者的中位生存時(shí)間也較安慰劑組延長(zhǎng)了6.5個(gè)月。

然而由于試驗(yàn)P值為0.034，F(xiàn)DA外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會(huì)認(rèn)為“不是很有說(shuō)服力”，最終專(zhuān)家組以6：4持反對(duì)意見(jiàn)，認(rèn)為目前的研究結(jié)果不足以支持AMX0035的“有效性”結(jié)論。

目前AMX0035還在接受FDA審查，將于今年9月份迎來(lái)最終審批決定。

4

結(jié)語(yǔ)

多年來(lái)，由于ALS患者數(shù)量相對(duì)較少，且治療藥物研發(fā)難度相對(duì)較高，使得不少藥企“望而卻步”，導(dǎo)致包括ALS在內(nèi)的廣大罕見(jiàn)病領(lǐng)域存在巨大的未滿足需求。隨著科技的進(jìn)步以及創(chuàng)新藥研發(fā)政策環(huán)境的改善，目前這類(lèi)小眾疾病正在被越來(lái)越多的藥企看見(jiàn)。毫無(wú)疑問(wèn)，在前進(jìn)的道路上一定還會(huì)有很多失敗和質(zhì)疑，但這至少給ALS患者帶來(lái)生的勇氣和希望。

霍金先生在談到自己對(duì)ALS的感受時(shí)曾說(shuō)，他不怎么去感傷自己的疾病。他努力把生活過(guò)得跟正常人一樣。不太考慮自己的身體條件，也不遺憾因?yàn)樯眢w原因而無(wú)法做到的事情。在此我們也呼吁社會(huì)對(duì)ALS患者多一些耐心和寬容，能夠以平常心對(duì)待身邊的病人，幫助病人更積極的面對(duì)疾病。

參考：

1.Chen L, Xu L, Tang L, Xia K, Tian D, Zhang G, Wang Y, Yu Z, Ma J, Zhang Y, Wang F, Sun C, Zhang G, Fu J, Jiao L, Yilihamu M, Wang S, Zhan S, Fan D. Trends in the clinical features of amyotrophic lateral sclerosis: A 14-year Chinese cohort study. Eur J Neurol. 2021 Sep;28(9):2893-2900. doi: 10.1111/ene.14943. Epub 2021 Jun 25. PMID: 34048130.

2.Mitsubishi Tanabe Pharma America Announces FDA Approval of RADICAVA ORS? (edaravone) for the Treatment of ALS.

3.Radicava and Radicava ORS Prescribing Information.Jersey City, NJ: Mitsubishi Tanabe Pharma America, Inc.; 2022.

4.Amylyx Pharmaceuticals Announces Health Canada Approval of ALBRIOZA? for the Treatment of ALS.

5.New Initiative to Develop Personalized Therapies for People with Rare Genetic Forms of ALS. Retrieved May 31, 2022

*