文|科志康 原創|雙胍

2022年6月14日，Alnylam宣布，FDA批準其RNAi藥品AMVUTTRA(vutrisiran)用于治療成人遺傳性轉甲狀腺素介導（hATTR）淀粉樣變性的多發性神經病。hATTR淀粉樣變性是一種罕見的、遺傳性的、進展迅速的致命疾病，有多發性神經病表現，治療方法很少。AMVUTTRA每三個月皮下注射一次，Alnylam公司2018年獲批的Patisiran需要每三周皮下注射一次。

Vutrisiran是一種化學修飾的雙鏈小干擾核糖核酸（siRNA），靶向突變型和野生型轉甲狀腺素（TTR）信使RNA（mRNA），并與含有三個N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）殘基的配體共價連接，使siRNA能夠傳遞到肝細胞，結構式如下所示。Vutrisiran通過RNA干擾導致突變型和野生型TTR mRNA降解，從而使血清TTR蛋白和組織中TTR蛋白沉積減少。

Alnylam之前獲批上市的4個RNAi藥品見下表。

HELIOS-A研究的主要終點為改良神經病變損害評分+7（mNIS+7），次要終點包括Norfolk QoL DN、10-MWT和mBMI。18個月時的療效結果與9個月的數據一致，mNIS+7、Norfolk QoL DN、10-MWT和mBMI均取得統計學上的顯著改善，并且血清TTR降低與patisiran對照組相比非劣。FDA對AMVUTTRA的批準基于HELIOS-A臨床Ⅲ期研究9個月的陽性結果，這是一項全球性、隨機、開放標簽、多中心的臨床Ⅲ期研究，評估了AMVUTTRA對hATTR淀粉樣變性伴多發性神經病患者的療效和安全性。164例hATTR淀粉樣變患者按3:1隨機分為兩組，每三個月皮下注射25 mg vutrisiran（N=122），或每三周靜脈注射0.3 mg/kg patisiran（N=42）作為參考組，共18個月。AMVUTTRA的療效通過比較HELIOS-A中的AMVUTTRA組與patisiran里程碑APOLLO臨床Ⅲ期中的安慰劑組（n=77）進行評估，這是一項針對可比患者群體的隨機對照研究。AMVUTTRA顯著改善了多發性神經病的體征和癥狀，超過50%的患者疾病表現停止或逆轉。

AMVUTTRA在給藥9個月后表現出良好的安全性和耐受性，沒有藥物相關的停藥或死亡。最常見的不良事件（AE）包括關節痛（11%）、呼吸困難（7%）和維生素A下降（7%）。有5名患者（4%）報告了注射部位反應（ISR），均為輕度和暫時性反應。

Vutrisiran正在接受歐洲藥品管理局（EMA）、巴西衛生監管局（ANVISA）和日本藥品和醫療器械管理局（PMDA）的審查。Vutrisiran此前在美國和歐盟（EU）被授予孤兒藥稱號。HELIOS-A試驗正在進行的隨機治療延長（RTE）期內，一年兩次的50mg給藥方案正在評估中。HELIOS-B 3臨床Ⅲ期評估Vutrisiran用于治療伴有心肌病的ATTR淀粉樣變患者，包括hATTR和野生型ATTR（wtATTR）淀粉樣變。

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