羅馬不是一天建成的。 4月23日，恒瑞醫藥發布了2021年年度報告。年報顯示，2021年恒瑞醫藥實現營業收入259.06億元，同比下降6.59％；對應的凈利潤為45.30億元，同比減少28.41％；其扣除非經常性損益的凈利潤42.01億元，同比減少29.53％。

自恒瑞醫藥1999年公開經營業績數據以來，營業收入一直在不間斷增長；凈利潤方面也是在2002年出現過一次微降之后就一直保持持續增長勢頭。而2021年恒瑞醫藥可謂創造了歷史新“紀錄”，首次出現營業收入、凈利潤雙降，扣非凈利潤近21年來也出現首降。

【研發投入62.03億元 創歷史新高】

但值得注意的是，在費用方面，恒瑞醫藥2021年銷售費用為93.84億元，較上年減少4.19億元；管理費用為28.60億元，較上年減少2.07億元；而與銷售費用、管理費用同比減少相反的是，恒瑞醫藥的研發費用同比大幅增加。 2021年，恒瑞醫藥研發費用為59.43億元，同比增加9.55億元，增幅為19.13％；若加上資本化研發投入2.60億元，研發投入合計達62.03億元，比上年增長24.34%，接近營業收入的四分之一，創歷史新高。 在疫情影響、行業變革與競爭加劇的外部環境下，恒瑞醫藥銷售費用減4億、研發費用增10億的背后，是其加快了由仿制藥向創新藥轉型的步伐。 2021年，恒瑞醫藥實現3個創新藥（海曲泊帕乙醇胺片、羥乙磺酸達爾西利片和脯氨酸恒格列凈片）獲批上市，已上市創新藥增至10款，位居國內同行業前茅。 恒瑞醫藥獲批上市的創新藥 圖片來源：藥融云全球藥物研發數據庫 作為中國創新藥物研發的先行者，據藥融云全球藥物研發數據庫顯示，2022年恒瑞醫藥截至目前有5個創新藥處于上市申請階段，近70個創新藥正在臨床開發，其中12個處于III期臨床研究，有57個處于I~II期臨床研究階段。 恒瑞醫藥創新藥不同研發階段藥品數量 圖片來源：藥融云全球藥物研發數據庫 而處于上市申請階段的5款創新藥，包括3款抗腫瘤藥，2款2型糖尿病治療藥。12個III期臨床階段項目中，治療領域包括皮膚病、免疫調節、腫瘤、神經系統、內分泌及代謝系統、呼吸系統、心血管系統等。 恒瑞醫藥上市申請藥品信息 恒瑞醫藥上市申請藥品治療領域 圖片來源：藥融云全球藥物研發數據庫 近年來，在創新、國際化發展戰略驅動之下，恒瑞醫藥也進行差異化、前瞻性布局，研發管線日益多元化。 從治療領域來看，從聚焦腫瘤藥到布局更廣闊的治療領域，包括自身免疫疾病、疼痛管理、糖尿病、心血管疾病、代謝性疾病、感染疾病、呼吸系統疾病、血液疾病、神經系統疾病等領域，甚至還拓展到眼科、核藥等其他領域。

2021年恒瑞醫藥在研項目治療領域分布中，小分子中腫瘤比例為55%、自身免疫為18%、代謝性疾病為8%、心血管疾病為4%和其他為15%；大分子中腫瘤、神經系統、自身免疫和心血管依次比例為72%、16%、8%和4%。

【恒瑞醫藥重倉腫瘤治療領域】

在腫瘤治療領域，恒瑞醫藥有豐富的研發管線，研發品種基本覆蓋了我國高發瘤種，尤其是肺癌和乳腺癌。目前全球有 14個處于早期臨床階段，26個處于I期臨床階段，5個II期臨床階段，3個III期臨床階段。覆蓋的子領域包括激酶抑制劑、抗體藥物偶聯物（ADC）、腫瘤免疫學、激素受體調控、DNA修復及表觀遺傳學和腫瘤的支持治療等。 恒瑞醫藥腫瘤領域不同藥物研發情況 恒瑞醫藥腫瘤領域各靶點藥品數量 圖片來源：藥融云全球藥物研發數據庫 在肺癌領域，恒瑞醫藥全方位布局，以卡瑞利珠單抗與SHR-1316（PD-L1單抗）保證一線治療優勢地位。 卡瑞利珠單抗是恒瑞醫藥自主研發并擁有知識產權的人源化PD-1單克隆抗體，它是一種人源化的IgG4單抗，無抗體依賴性的細胞介導的細胞毒作用（ADCC）、抗體依賴性細胞介導的吞噬作用（ADCP）和補體依賴的細胞毒性（CDC）作用，從而可有效降低T細胞耗竭，有助于發揮持續抑瘤作用。 卡瑞利珠單抗已經在肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌和霍奇金淋巴瘤五大癌種中有8項適應癥獲批上市，是目前獲批適應癥數量最多、覆蓋瘤種上領跑的國產PD-1單抗，并已進入國家醫保目錄。卡瑞利珠單抗的后續開發不僅聚焦于現有適應癥和癌種的聯合用藥，還致力于其他癌種的適應癥拓展。 而阿得貝利單抗也是恒瑞醫藥自主研發的一種人源化抗PD-L1單克隆抗體，其可以特異性結合PD-L1分子，從而阻斷導致腫瘤免疫耐受的PD-1/PD-L1通路，重新激活免疫系統的抗腫瘤活性，從而達到治療腫瘤的目的。 據藥融云中國藥品審評數據庫顯示，2022年1月19日，阿得貝利單抗聯合化療一線治療廣泛期小細胞肺癌的藥品上市許可申請獲藥監局受理，這是國產第5款申報上市的 PD-L1 單抗。 阿得貝利單抗審評數據 圖片來源：藥融云中國藥品審評數據庫 阿得貝利單抗審評概況 圖片來源：藥融云中國藥品審評數據庫 同時，通過藥融云中國臨床試驗數據庫可以看到，恒瑞醫藥目前在國內針對阿得貝利單抗已經啟動了 11 項臨床試驗研究。其中 3 項適應癥已經進入III期臨床，包括局限期小細胞肺癌一線療法、可切除非小細胞肺癌圍手術期治療、廣泛期小細胞肺癌一線療法。 阿得貝利單抗臨床試驗數據 圖片來源：藥融云中國臨床試驗數據庫 在乳腺癌治療領域，恒瑞醫藥已上市獲批2個1.1類創新產品——吡咯替尼與達爾西利，分別覆蓋了HER2陽性乳腺癌與HR陽性乳腺癌這兩大最重要的乳腺癌亞型，涉及從晚期二線、晚期一線、新輔助/輔助各疾病階段適應癥人群。 與此同時，HER2抗體偶聯藥物SHR-A1811、SERCA、SERD藥物，以及針對三陰性乳腺癌的PD-1抗體卡瑞利珠單抗，HER2陰性乳腺癌的PARP酶抑制劑氟唑帕利等產品的乳腺癌臨床開發正在進行中。 近日，NMPA批準恒瑞醫藥自主研發的1類新藥馬來酸吡咯替尼片與曲妥珠單抗和多西他賽聯合，用于表皮生長因子受體2（HER2）陽性早期或局部晚期乳腺癌患者的新輔助治療。這是吡咯替尼在國內乳腺癌領域獲批的第二個適應癥。 值得一提的是，“生物導彈”ADC（抗體藥物偶聯物）藥物主要應用于抗腫瘤領域，也是近年來熱門的研究方向之一。 從ADC產品管線儲備上看，恒瑞醫藥目前有5款ADC藥物（SHR-A1811、SHR-A1904、SHR-A1912、SHR-A2009、SHR-A1921）獲批臨床，也已經擴展到HER2、Trop2、CEA、cMET、Claudin 18.2、B7-H3、EGFR等多個靶點，適應癥涵蓋乳腺癌、實體瘤、胃癌、直腸癌等多領域。 SHR-A1811基本信息 圖片來源：藥融云全球藥物研發數據庫

恒瑞醫藥還建立了多個ADC技術平臺，包括依喜替康類似物ADC、艾日布林ADC、抗體偶聯TLR激動劑等。HER2 ADC新藥SHR-A1811為恒瑞醫藥ADC管線的重點，目前已經推進到二期臨床階段。臨床拓展方面推進多種聯合治療方案，如聯合PD-1、化療、靶向治療等。

【研發管線多元覆蓋，差異化布局】

恒瑞醫藥堅持差異化布局研發的創新研發策略，通過基礎創新、產品組合創新，形成全方位、多元化的管線覆蓋。在慢病治療領域，恒瑞醫藥涵蓋到了代謝性疾病、心血管疾病、呼吸系統疾病、自身免疫疾病、疼痛管理、骨代謝等多領域，呈現出可滿足臨床需求的差異化創新。

在糖尿病領域，恒瑞醫藥布局了多款創新藥，涵蓋化學藥及生物藥，單方制劑及復方制劑等，從偏前端的新型口服降糖藥二甲雙胍、羅格列酮、格列喹酮等，到“最后一道防線”的基礎胰島素，進行了全面的布局。 恒格列凈是中國首個自主研發的SGLT-2i 1類新藥，作為新型的、高選擇性的SGLT-2口服抑制劑，適用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制，其兩項Ⅲ期臨床研究數據表明，恒格列凈在單藥治療以及與二甲雙胍聯用情況下，均可顯著改善血糖控制，具有減重、降壓等綜合獲益，給中國糖尿病患者帶來新的治療選擇。 早些年恒瑞還開發過口服 GLP-1 類似物 SHR-2042 和呋格列泛，均已進入臨床試驗階段。而在生物新藥/改良新領域，恒瑞開發了長效胰島素 INS068、超速效胰島素 HR011408、長效胰島素/GLP-1 復方制劑 HR17031 和 GLP-1 類似物諾利糖肽。 脯氨酸恒格列凈臨床試驗信息（部分） 圖片來源：藥融云中國臨床試驗數據庫 自身免疫疾病也是恒瑞醫藥的另一個重要研究領域。目前有多款自身免疫疾病在研藥物獲批臨床，包括小分子JAK1激酶抑制劑SHR0302、靶向IL-17A的重組人源化單克隆抗體SHR-1314等等，涉及的適應癥涵蓋白癜風、活動性強直性脊柱炎、克羅恩病等。

除此之外，恒瑞醫藥在其他前沿的領域也有布局。如蛋白水解靶向嵌合物（PROTAC）(2019年開始布局)、分子膠、抗體藥物偶聯物（ADC）、雙/多特異性抗體、AAV基因治療(自主研發)、mRNA、生物信息學、轉化醫學等。

結語： 創新藥物的研發永無止境。多年來的高研發投入，給恒瑞醫藥帶來了豐碩的果實。10年間，其研發類型從單純的模仿/改進（Me-too/Me-better）到快速跟進（Fast-follow）再到逐步追求FIC和BIC。相信恒瑞追求的創新，是面向世界的創新，下一個10年，重點在于走向國際化。

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