創新藥的藥學研究，隨著研發進展的不斷深入，在不同階段有著不同的研究目的。為了項目的快速推進，研發團隊通常對藥學研究的要求是非常苛刻的，即“在盡可能少的時間內，支撐下一階段的非臨床&臨床要求，且不容有失”。那么，藥學研究工作者就需要非常清晰地了解新藥的IND到NDA階段的藥學要求。故，基于項目開發經驗及指導原則學習，總結本稿件，以期不斷進步。

1、創新藥生命周期特點

創新藥生命周期，可以從兩個層面來討論，一個是技術層面，一個是價值層面。

技術層面，按階段又可以將一個創新品種分割為藥物發現階段&藥物開發階段。藥物發現，從最早的苗頭化合物、到先導化合物、再到候選藥物，順利的話，通常需要至少3年的時間，以解決0~1的問題。而藥物開發，又可以分為非臨床和臨床；非臨床階段，重點目標是要拿到支持IND的安全性數據，向臨床沖刺；臨床階段，則是在不斷積累安全性數據的基礎上，逐漸夯實有效性數據，向上市沖刺。

價值層面，行業將早期的創新藥品種稱之為“青苗”，這個苗可以是苗頭化合物、先導化合物，而更多的是候選藥物，此時其價值通常不高，且伴隨著超高風險。IND品種，是已初步經歷過GXP體系驗證的品種，占用了一定的監管資源，被行業的認可度大大提升。但無論是由于品種自身特點，還是大環境對領域品種的評估，IND品種的溢價狀態~存在但有限。進入臨床，尤其是II期/III期品種，倘若處于一個極熱的潛力賽道，且相對靠前，市場價值相對會高很多，但實際上也是伴隨著相對較高的風險，如近些年一些熱門靶點（如IDO、TIGIT）遭遇的臨床失敗。這也進一步印證了一直以來新藥研發的特點“高風險、高投入”，以及可能的“高回報”。

圖1.1 創新藥生命周期特點

在上述過程中，無論是從技術層面，還是從價值層面，創新藥都是在各領域高精尖研究人員的數年投入的前提下而誕生。本稿件，將從藥品3大屬性“安全、有效、質量可控”中“質量可控”的藥學研究方向，進行技術討論，以呈現IND階段到NDA階段，藥學的提升過程。

2、IND階段的藥學要求

IND階段的藥學要求，國內注冊申報可關注以下指導原則：如《化學藥物綜述資料撰寫的格式和內容的技術指導原則——藥學研究資料綜述》（雖然久遠，但核心研究內容實際上是確定的）、《I期臨床試驗用樣品的生產質量管理規范》（明確給出了I期樣品的要求，從而間接給出I期臨床藥學要求）、《新藥I期臨床試驗申請技術指南》（核心文件，將在本Part進行重點介紹）、《化學藥品創新藥I期臨床試驗申請藥學共性問題相關技術要求》和《化學藥品I期臨床試驗申請藥學研究信息匯總表（修訂版）》（列出具體問題，以供行業避之），以及ICH相關的Q/S/E/M指導原則（范圍太廣，但必須了解學習）。

現將以2016年~2018年不斷完善的《新藥I期臨床試驗申請技術指南》對化藥藥學研究內容進行總結如下：

原料藥信息

原料藥信息，主要相關“生產廠商、制備工藝、結構確證、理化性質、質量控制、穩定性、包裝及貯存”，指南要求具體見下表，不在此贅述。

基于項目開發經驗，筆者想說，表格中的所有內容看似簡單，但在實操過程中均會出現很多問題。比如第1項生產廠商，看似簡單，但結合ICH指導原則和M4格式要求，具體職責方面就需要進行明確說明，不能含糊的一概而論。

再比如第2項制備工藝，要知道，工藝是可以無休止的做下去的，那么I期臨床對應的制備工藝要做到什么程度？什么程度的制備工藝可以穩定的制備出符合質量標準的API？批次如何分布？批量如何計劃？上述問題均無標準答案，且需要根據具體品種進行試驗計劃。可以說，所有的藥學問題，都不僅僅是藥學問題，還需要配合項目的背景、已有數據（尤其是非臨床-安全性數據）、開發目的，等等，共同研究制定。

表2.1 化藥I期臨床原料藥技術要求

制劑信息

制劑信息，主要相關“劑型及產品組成、生產廠商名稱與地址、生產工藝和工藝控制、質量控制、穩定性、包裝和貯存條件”，指南要求具體見下表，不在此贅述。

基于CTD資料經驗，對于藥學的“P”部分，相對于原料藥，多了一章“輔料”的研究；而對于其他，筆者主要想強調一點，就是質量控制中關于降解雜質的初步研究，目前大多數廠家IND階段的研究貌似略不夠，只是進行了簡單的雜質比對，并未進行略細致的研究。

表2.2 化藥I期臨床制劑技術要求

3、I期臨床樣品制備

除了技術要求外，臨床樣品的制備要求還可以從另一個角度來闡述IND-NDA階段的技術要求。藥學研究，實際上就是保證物質基礎，那么物質基礎到底是如何制備出來的？需要在什么環境下制備？這可以參考FDA早年發布/藥審中心翻譯審核的《Ⅰ期臨床試驗用樣品的生產質量管理規范》，相關重點信息摘錄如下。

NO1~由于I期臨床試驗是最開始將研究新藥介紹給人體受試者，因此適當的cGMP有助于保證受試者的安全性。指導原則要求采用質量控制（QC）原則（作為cGMP的一部分）以生產Ⅰ期研究藥物（即cGMP的闡述和實施均采用規范的科學方法要求），這樣可以促進更適合Ⅰ期臨床試驗的cGMP程序，可改善Ⅰ期研究藥物質量，便于啟動人體臨床試驗的期間保護試驗受試者。

NO2~Ⅰ期研究藥品生產廠商應謹慎考慮如何最大程度地滿足cGMP的標準、操作規范和步驟，并符合對特定產品和生產操作的要求。

NO3~建議采用以下步驟確定Ⅰ期研究藥品的生產環境：對生產裝置（即產品環境、設備、工藝、工作人員、材料）進行綜合和系統性評價以鑒別潛在的危險因素；在生產之前和生產期間采取適當的措施以消除或減小潛在的危險因素，從而保證Ⅰ期研究的藥品質量。

表3.1 I期臨床試驗用樣品推薦的cGMP要求

（特殊生產狀況，共線、生物制品、無菌產品不在此討論）

國內，對于臨床樣品的管理，近期由國家藥監局出臺了一個非常重要的公告，即“藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》臨床試驗用藥品附錄的公告”，同時，國家藥監局的核查中心編寫了《藥品生產質量管理規范》臨床試驗用藥品附錄相關問答，對重點內容和共性問題進行了解釋，具體如下。

表3.2 CFDI-臨床試驗用藥品附錄10條問答

4、Ⅲ期臨床藥學研究內容

一般而言，Ⅲ期臨床的研究周期較長、受試者較多、臨床樣品需求量較大，同時伴隨研究進展所獲得的藥學信息也逐漸豐富，這決定了進入Ⅲ期臨床試驗所需提供的藥學研究信息不同于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗。具體可參照《創新藥（化學藥）III期臨床試驗藥學研究信息指南》進行工作安排，下表對原料藥進行列表介紹，同本稿件Part2比較，可明顯看到III期臨床的藥學要求，已經大大細化且縱深嚴格。

表4.1 原料藥III期臨床試驗藥學研究程度

另，通過對比IND申請的藥學要求，同時基于項目開發經驗，舉例解釋如下：1）如生產場地這個問題，IND階段通常在1處符合要求的生產場地進行生產即可，而III期臨床試驗用樣品，其生產很可能相關多個不同的生產場地，所以則進一步強調要明確列出生廠商的名稱和完整地址，并且還需列明各生產場所的具體職責。2）再如，指南還建議對起始原料選擇的合理性進行說明，提供起始原料供應商、制備路線和簡要工藝描述以及控制標準(包括檢查項目、分析方法描述和暫定限度）。起始原料的問題無論是IND、還是NDA，都是共性問題，所以也成了III期臨床藥學的強調內容（雖然是建議，但最好研究的深一些）。3）再再如，有些分析項目的測定方法，此階段仍可能尚未完全建立，還在不斷優化過程中，此時如明確方法參數可能對后續的優化完善產生制約，故不建議明確這些方法參數。但考慮到Ⅲ期臨床試驗的重要性，為確保臨床試驗階段供試樣品的穩定一致，建立科學合理的控制方法是必要的前提，特別是針對影響評價產品的關鍵質量參數所用的分析方法，其測定方法的不同參數會明顯影響結果判斷時，相對明確的信息則尤為重要。即使后續方法參數發生變化，現階段的完整信息也為開展必要橋接研究奠定良好的基礎。

5、NDA階段藥學研究內容

NDA階段的藥學研究，目前尚無明確的相關指南，具體可參照ICH相關Q系列，以及ICH的M4Q。這里通過M4Q的質量文件，對藥學研究進行總體探討。為更深入的探討ICH-M4Q對于藥學的質量要求，將進一步總結模塊3的質量內容，同樣以原料藥部分進行舉例，列表如下。

表5.1 ICH-M4Q-原料藥質量部分

（注：原料藥深入了解Q8、Q11、Q12）

除以上內容外，在NDA階段的藥學研究，還需要進一步的根據Q8、Q11等質量文件進行研究。

如，ICH-Q8強調：1）申請人應該全面介紹在產品和生產過程的研發中運用到的科學方法和質量風險管理（定義見ICH-Q9）。它首先是用于產品的首次上市申請，在整個產品生命周期中，可根據所獲得的新知識進行更新。2）從藥品研發和生產經驗中所獲得的信息和知識為建立設計空間、質量標準和生產控制提供了科學的依據。3）在產品研發和生命周期的管理中，處方和工藝的變更應被視為獲取新知識的機會，從而進一步支持設計空間的建立。同樣的，從失敗的實驗中獲得的知識也是有用的。設計空間由申報者提出，并送交管理部門審評和批準。在設計空間之內的變動在監管中不被視作變更。4）科學知識可以通過多種方法獲得，比如正式實驗設計，過程分析技術（PAT）和/或先驗知識。而如果能合理地運用質量風險管理原則，那么還可以對這些附加的藥品研發試驗進行優先排序，以收集相關知識。5）藥品研發應至少包括下列要素：確定目標藥品質量概況（QTPP），因為這關系到藥品的質量、安全性和有效性，需考慮到諸如給藥途徑，劑型，生物利用度，規格和穩定性等內容；明確潛在的制劑的關鍵質量屬性（CQA），以使那些對藥品質量有影響的藥品特性能得以研究和控制；確定原料藥、輔料等的關鍵質量屬性，并選擇要達到藥品預期質量所用的輔料類型和用量；選擇合適的生產工藝；確定控制策略。6）固體口服制劑的CQA主要指那些影響產品純度、規格、藥物釋放和穩定性的方面。其它給藥系統的CQA還包括更多的產品特定屬性，例如吸入劑的氣動特性，注射劑的無菌性和透皮貼劑的粘附力。對于原料藥、原材料和中間體來說，CQA還包括那些會影響制劑CQA的屬性（如，粒徑分布，堆密度）。

圖5.1 藥品研發的不同方法（ICH）

再如，ICH-Q11強調：1）在傳統方式中，工藝參數的設定點及操作范圍是確定的，原料藥的控制策略典型的依賴于工藝的可重復性和終產品檢驗符合已建立的質量標準。在增強的方式中，風險管理和科學知識被更加廣泛地用于確定和理解影響關鍵質量屬性（CQAs）的工藝參數及單元操作，并且開發一些合適的控制策略應用于原料藥開發的整個生命周期，包括設計空間的建立。2）質量風險管理（QRM，參見ICH-Q9中的表述）可以被用于多種活動中，包括評估生產工藝設計的選擇，評估質量屬性和生產工藝參數，以及增加日常生產批次的預期質量保證度。可以在工藝開發的早期開展風險評估，并在獲得更多知識和更深理解時重復使用。可以使用正式的或非正式的風險管理工具，如公認的工具或內部程序。3）知識管理（參見ICH-Q10中的表述）也有助于生產工藝的開發。在本指導原則中，潛在的信息來源包括先前的知識和開發研究。先前的知識包括已經建立的生物學、化學和工程學原理、技術文獻，及已經應用的生產經驗。來源于相關的先前知識的數據，包括平臺制造，可以用來支持商業工藝開發和加深對科學的理解。4）原料藥的關鍵質量屬性通常包括那些影響鑒別、純度、生物活性和穩定性的屬性或特征。當物理性質對藥物制劑的生產或性能產生重要影響時，也可將其指定為關鍵質量屬性。5）工藝驗證是工藝在設定參數范圍內運行時，能有效地、可重復地運行以制備出符合預定質量標準及質量屬性的原料藥或中間體的書面證據（ICH-Q7）。工藝驗證包括從工藝設計階段開始、貫穿于整個生產過程中的數據收集和評估，以確立所用工藝能持續生產出合格原料藥的科學證據。原料藥的生產工藝驗證應在其制劑產品上市銷售前進行。作為傳統工藝驗證的替代方法，持續的工藝確認（ICH-Q8）可以用于最初的商業化生產的工藝驗證方案中，同樣也可用于產品生命周期剩余階段的生產工藝變更中，以進行持續的改進。

圖5.2 可能的控制策略總結實例-化藥

6、小結：IND到NDA階段的藥學研究思路

以上，即為創新IND~NDA階段藥學研究的框架及細致內容介紹，中間穿插臨床樣品的要求、以及III期臨床藥學研究要求的介紹和討論。最后，再對創新藥的藥學研究思路進行簡要介紹。

創新藥，隨著開發進程的不斷深入，研究數據將積累的越來越多，藥學廣度和深度越來越大。不同研究階段，要充分考慮創新藥研發的不確定性和漸進性。如首次IND申請時，評價核心圍繞“藥理毒理”專業，審評重點是安全性問題；II/III期臨床申請中，評價核心是臨床專業，審評重點仍然是安全性問題；NDA申請，評價的核心是藥學專業和臨床專業，藥學審評是全面評價藥品質量控制體系。

所以，對于藥學研究科研人員，在了解不同階段藥學研究的技術要求背景下，更要時刻了解項目進展，明確樣品制備的使用方向和目的，以更好的支撐非臨床&臨床的工作以及部分銜接工作。當然，IND-NDA階段的CMC看似如上所述，但實際操作起來，每個點都需要建立在強大的理論研究和開發經驗之上。正所謂，紙上談兵終覺淺，絕知此事要躬行！

參考資料：

1.《化學藥物綜述資料撰寫的格式和內容的技術指導原則——藥學研究資料綜述》

2.《I期臨床試驗用樣品的生產質量管理規范》

3.《新藥I期臨床試驗申請技術指南》

4.《化學藥品創新藥I期臨床試驗申請藥學共性問題相關技術要求》

5.《化學藥品I期臨床試驗申請藥學研究信息匯總表》

6.《創新藥（化學藥）III期臨床試驗藥學研究信息指南》

7.《《創新藥（化學藥）臨床試驗期間藥學變更技術指導原則（試行）》

8.《化學藥品創新藥上市申請前會議藥學共性問題及相關技術要求》

9.ICH指導原則

10.FDA官網指導原則

11.創新藥藥學研究的基本考慮和問題.CNKI

12.創新藥藥學研究的特點及技術考慮.CNKI

13.《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》臨床試驗用藥品附錄的公告

14.《藥品生產質量管理規范》臨床試驗用藥品附錄相關問答

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