隨著疫苗平臺和抗原鑒定方法的革新與突破，腫瘤疫苗在過去幾十年里取得了一系列成果。然而，腫瘤疫苗還有很多挑戰(zhàn)需要克服。

近日，來自哈佛丹娜法伯癌癥研究院報道了一種新型疫苗設(shè)計方案，這種疫苗通過提高腫瘤細(xì)胞表面激活配體MICA和MICB（MICA/B）表達(dá)，誘導(dǎo)NK細(xì)胞和T細(xì)胞免疫應(yīng)答。這種疫苗在小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)腫瘤消退，在非人類靈長類動物中具有良好的安全性。相關(guān)研究5月25日發(fā)表在Nature雜志上。

來源：Nature

由于腫瘤的異質(zhì)性，大多數(shù)腫瘤疫苗需要針對每個患者將疫苗個性化設(shè)計為靶向腫瘤特異性抗原，這是一個很大的挑戰(zhàn)。而腫瘤還可以誘導(dǎo)MHC I復(fù)合物表達(dá)下調(diào)逃避免疫反應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤抗原無法向CD8+T細(xì)胞提呈。

這篇文章中，研究人員設(shè)計了一種靶向MICA/B的疫苗（MICB-vax）。這兩種配體在腫瘤細(xì)胞上表達(dá)，通過NKG2D受體可激活T細(xì)胞與NK細(xì)胞。疫苗可介導(dǎo)抗體結(jié)合到MICA/B水解位點（高度保守的α3域），抑制金屬蛋白酶的脫落，從而提高腫瘤細(xì)胞表面MICA/B蛋白的表達(dá)。

MICB-vax招募T細(xì)胞與NK細(xì)胞至腫瘤組織（來源：Nature）

體內(nèi)實驗中，接種MICB-vax的黑色素瘤小鼠模型中MICB或MICA陽性腫瘤生長明顯受抑制，并且可以在re-challenge實驗中保護(hù)無瘤小鼠。該疫苗還可以有效減少轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和三陰性乳腺癌模型中肺轉(zhuǎn)移的數(shù)量。接種 MICB-vax 的恒河猴體內(nèi)產(chǎn)生了高水平的抗體，沒有觀察到明顯的副作用。

MICB-vax對MHC I缺陷型腫瘤有效（來源：Nature）

機(jī)理實驗表明，MICB-vax抑制MICA/B脫落，招募多種高度活化的效應(yīng)T細(xì)胞與NK細(xì)胞發(fā)揮免疫反應(yīng)。此外，這種疫苗還可通過I型常規(guī)樹突狀細(xì)胞（cDC1）增加腫瘤抗原與CD8+T細(xì)胞的交叉提呈，誘導(dǎo)抗黑色素瘤抗原的CD4+T和CD8+T細(xì)胞免疫反應(yīng)。多種效應(yīng)細(xì)胞的參與使得該疫苗對常見的耐藥機(jī)制有效，如腫瘤細(xì)胞MHC I或IFN γ表達(dá)缺失等。本文通訊作者Kai W. Wucherpfennig表示：“我們發(fā)現(xiàn)CD4+T細(xì)胞可以顯著提高腫瘤對NK細(xì)胞的招募，殺傷由于MHC I蛋白缺失導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞無法靶向的腫瘤細(xì)胞。”

CD4+T細(xì)胞與cDC1將NK細(xì)胞招募至腫瘤組織（來源：Nature）

MICB-vax預(yù)計明年開展臨床I期試驗，其中，血清中脫落的可溶性MICA和MICB將作為患者入組的主要生物標(biāo)志物。

參考資料：

[1]Soumya Badrinath et al. A vaccine targeting resistant tumours by dual T cell plus NK cell attack. Nature. 2022.

[2]M. Teresa Villanueva. Vaccine exposes tumours to immune cell attack. Nature. 2022.

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