前列腺癌作為男性新發及死亡最高的瘤種之一，新發患者正在逐年增加。我們在上一期文章《前列腺癌五年死亡病例增長89%，中國仍有大量未診斷患者！》中分析了前列腺癌藥物及其作用機理、治療用藥國內外指南推薦等內容，這一期將繼續來分析前列腺癌未來在研產品、靶點以及前列腺癌用藥市場差異和變化。

一、前列腺癌未來在研產品及靶點

1.前列腺癌進展過程中的基因突變與細胞信號通路

前列腺癌是一種高度異質性的疾病，患者可能同時存在一種或多種基因突變，例如TMPRSS2-ERG融合、PTEN和RB1刪除、TP53突變和MYC擴增，這些都是前列腺癌各個階段常見的基因改變。 研究發現前列腺癌患者中20%的基因改變與表觀遺傳以及染色質重塑相關；25%的樣本在 PI3K 通路中發生了基因改變；10%的樣本涉及 WNT/β–catenin 通路的基因改變；16%的樣本發生了 DNA 修復相關基因的改變；同樣在前列腺腫瘤樣中發現了泛素-蛋白酶體與連接酶家族、基因剪接通路、RAS–MAPK 通路以及AR信號轉導通路的基因改變。 TP53, AR, PTEN, RB1, FOXA1, APC, BRCA2, KMT2C, KMT2D 等基因參與到轉移性腫瘤中，標志著疾病晚期和高風險；相反，SPOP以及 IDH1 和 ZMYM3 的基因改變多發生在原發性腫瘤中。 前列腺癌自身的發病機理較為復雜，AR信號通路、WNT/β–catenin、PI3K、Ras-MAPK、JAK/STAT等眾多信號通路參與前列腺癌的進展，其中AR信號是目前研究較為深入的通路并有多個藥物上市。

但是目前尚不明確部分通路間的級聯關系或者說是否有多個目標同時抑制多種信號級聯的藥物或方法，尋找新靶點、新機制，以克服目前常用藥物的耐藥，進而解決前列腺癌耐藥問題，一直是國內外研究的熱點和難點。

2.前列腺癌熱門靶點——AR

AR（雄激素受體）屬于核受體超家族，該超家族成員眾多，但在脊椎動物中只存在5種，即黃體酮受體、雌激素受體、雄激素受體、糖皮質激素受體和鹽皮質激素受體。AR包含919種氨基酸，位于人類X染色體(q11-12)的DNA序列編碼。 雄激素受體（AR）作為前列腺癌藥物的重要靶點，其結構對藥物研發有著重要指導作用。雄激素受體由4個結構域和8個外顯子組成，依次為 N-端結合域（NTD、外顯子1）、 DNA 結合域（DBD、外顯子2-3）、鉸鏈區（HR、外顯子4）、C-端結合域（LBD、外顯子5-8），核定位信號（NLS）是包含在外顯子3和4內的一個二分基序。 LBD 包含一個埋藏激素結合口袋（HBP）和1個轉錄激活功能區域 AF2。AF2在同源二聚體的形成中起重要作用，AF2包含螺旋 3、4、5和12（H3、H4、H5、H12），H12在配體結合時可以改變位置，當配體與結合口袋結合時，H12會向后折疊靠近結合位點，防止配體脫離。 臨床上使用的非甾體類雄激素受體抑制劑藥物全都作用于LBD結合域，靶點過于單一，使得對前列腺癌患者的治療存在局限性。目前新的結合域、化合物改良、AR降解劑和二聚抑制劑均有在研藥物。 非甾體AR拮抗劑避免了甾體類AR拮抗劑常見的激素樣毒副作用，擴展了臨床應用，目前在美國已是最常用的前列腺癌藥物。 目前多個非甾體AR拮抗劑上市及在研，其中氟他胺、比卡魯胺和尼魯米特為第一代非甾體AR拮抗劑，恩雜魯胺為第二代非甾體AR拮抗劑。已上市非甾體類AR拮抗劑存在著缺陷，就是由于AR突變容易發生，長期使用此類產品后容易產生耐藥性，甚至使拮抗劑變為激動劑。 前列腺癌適應癥下AR靶點上市及在研藥物 （統計中國、美國、歐盟及日本）

3.前列腺癌熱門靶點——PARP

DNA損傷是基因突變、腫瘤形成的重要機制，據報道，人類80%以上腫瘤都存在著DNA修復缺陷。DNA在各種因素作用下，可發生單鏈斷裂、堿基錯配、堿基損傷、雙鏈斷裂、鏈間交聯、鏈內交聯等損傷類型。當DNA出現以上各種損傷類型，細胞將激活相應機制進行修復。 前列腺癌中PARP的作用機制：如果PARP基因被抑制，患者體內BRCA基因突變使得同源重組修復無法正常的進行，最終會使得細胞凋亡。因此，BRCA和PARP滿足了合成致死的定義，當BRCA基因突變時，患者使用PARP抑制劑有望起到殺傷腫瘤的作用。癌細胞合成致死作用的最后一步將是通過抑制 PARP1 來削弱單鏈修復途徑（堿基切除修復）。這可以通過 PARP 抑制劑來實現，并導致腫瘤細胞中的細胞級聯死亡。 前列腺癌適應癥下PARP抑制劑上市及在研藥物（部分）

二、前列腺癌領域用藥國內外市場分析

1.G7前列腺癌市場變化預測

未來十年，前列腺癌治療領域AR抑制劑將占市場大頭，靶向藥物、PSMA靶向藥物將呈現增長態勢，部分藥物及療法將被替代。 2020年，G7預測前列腺癌市場規模約112億美元，其中這些發達國家主要以AR抑制劑和ADT治療為主，盡管后期專利到期潮來臨會有來自仿制藥的競爭，但預測到2029年前列腺市場將會達到301億美元，患者人數增多、藥物的更新換代及新藥更高的議價能力都將支持前列腺癌市場規模的擴大。 按藥物類別分類的前列腺癌主要市場銷售額變化預測 （十億美元，2020VS2029）

未來10年，前列腺癌治療領域AR（androgen receptor，雄激素受體）抑制劑仍然將會是市場上銷售額最大的品種，PARP抑制劑有望成為快速增長的藥物，PARP抑制劑與阿比特龍在mHSPC中的聯合用藥將受到關注，激酶抑制劑＆PSMA靶向放射性配體的藥物也將呈現增長態勢，但同時，部分療法的銷售可能會由于患者耐藥、成本過高或者其它因素市場逐步萎縮。

2.中美日前列腺癌用藥市場差異

中美日前列腺癌用藥差異，中國GnRH藥物占六成，美國AR抑制劑藥物占六成。 通過數據分析顯示，2021年中美日三國前列腺癌用藥市場規模約為53.4億美元，其中美國33.7億美元為全球最大市場，中國約13.4億美元，是增速最快市場。 由于目前市場藥物及用藥差異的原因，美國前列腺癌AR抑制劑為銷售額最高的藥物類型（60%），日本AR抑制劑占前列腺癌市場35%，中國僅11%。中國GnRH（亮丙瑞林、戈舍瑞林）銷售額較高。 由于中國目前前列腺癌診斷率較低并且部分前列腺癌藥物進入醫保及帶量采購，未來新產品進入將有較大的增量空間，同時中國也是全球最大的潛力市場。 亮丙瑞林/戈舍瑞林醫保目錄信息

圖片來源：藥融云【醫保目錄】數據庫

3.中美日AR拮抗劑市場

中國AR拮抗劑未來有較大的增量市場，歐美市場恩雜魯胺銷售額最高。 從中美日三國銷售數據來看，自2015-2021年AR拮抗劑市場增長了84%，在2021年三國達到了25.6億美元銷售額，可以看出前列腺癌藥物市場是一個增長快速的市場。 目前，中國AR市場銷售額較低，與美國及日本存在較大差距，未來有巨大的市場空間，但考慮到目前阿比特龍等藥物進入帶量采購，對于藥企而言未來定價策略較為重要。 目前全球有6款AR拮抗劑獲批上市，其中4款已獲批進入國內市場，包括阿斯利康的比卡魯胺、安斯泰來的恩雜魯胺、西安楊森的阿帕魯胺、拜耳的達洛魯胺。 在AR拮抗劑市場，安斯泰來及楊森是市場的主導企業，2021年兩家企業占據整個市場的85%。 臨床上治療前列腺癌的雄激素受體抑制劑類藥物主要有兩大類：甾體類抑制劑和非甾體類抑制劑。非甾體類抑制劑由于具有較高的選擇性和良好的耐受性，且沒有甾體類藥物的副作用，臨床上應用更為廣泛，故非甾體類抑制劑是近年來研究的主要方向。 第一代AR拮抗劑包括：環丙孕酮（甾體類）、氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺（非甾體類）等，第二代AR拮抗劑包括恩雜魯胺、阿帕魯胺、達洛魯胺等。 恩雜魯胺為首家上市的第二代非甾體AR拮抗劑，其抗AR的效應比比卡魯胺強數倍，2012年FDA批準恩雜魯胺用于用治療已擴散或復發的晚期男性去勢耐受前列腺癌。 對比中美日三國，美國AR拮抗劑市場已達到20億美元規模，并且目前以第2代AR拮抗劑為主（恩雜魯胺銷售額占大頭）；日本基本完成2代對于1代的替換但市場增量有限；中國由于患者基數大市場潛力大，近年來增長迅速，但是中國目前主要還是以第一代AR為主，安斯泰來的安可坦?在中國表現不佳，未來中國第二代AR拮抗劑有巨大的增長空間。

三、中國前列腺癌用藥市場變化

中國前列腺癌市場增長迅速，多個藥品降價進入醫保，未來新品上市存在較大市場并有降價壓力。 中國前列腺癌患者眾多，市場潛力大，目前市場整體快速增長，2021年市場預計達到147億元，其中CYP17酶抑制劑：阿比特龍市場增速較快，AR拮抗劑目前以第一代AR拮抗劑為主，第二代AR拮抗劑已上市的安可坦?表現不佳，但對比美國、日本，目前新一代的AR拮抗劑已占市場主導地位，后期AR拮抗劑市場將是增速最快的。 阿比特龍以最低2800元（正大天晴）的加入進入第二批集采，目前銷售量快速增長；GnRH相關藥物2017年進入醫保，由于其適應癥較廣所以除前列腺癌外還有多個適應癥，目前通過總體數據來看，GnRH及CYP17酶抑制劑占到市場的8成。 根據藥融云統計的中國AR拮抗劑市場銷售數據來看，中國AR拮抗劑市場呈現快速增長態勢，其中比卡魯胺為中國市場銷售額最高產品；結合中外銷售數據來看，安斯泰來的恩雜魯胺在中國銷售表現欠佳，未來有較大的增量空間。 目前AR整體銷售渠道依舊以公立市場為主（2021年約85%），由于目前公立醫院受政策約束較強銷售額持續下降，縣級市場及全國零售的市場份額逐年增加。 中國前列腺癌主要藥品市場信息對比

圖片來源：

藥融云《前列腺癌領域藥物市場及靶點分析報告》

資料來源： [1] Carolina do Pazo[J]. Nature Reviews Drug Discovery,2021 [2] The long tail of oncogenic drivers in prostate cancer[J]. Nature Genetics, 2018. [3] Richard J. Rebello [J]. Nature review, 2021 [4] Philip A. Watson[J]. Nature review, 2015. [5] Imamura Y , [J]. International Journal of Urology, 2016, 23(8):654-665. [6] Maylin Z R , [J]. Translational Oncology, 2021, 14 [7] 藥融云數據庫 | https://www.pharnexcloud.com/?zmt-xlyy 結語： 因為前列腺癌的臨床具有多樣性、疑難性等特點，因此不同的治療路徑也使得前列腺癌治療藥物市場的容量加劇攀升，越來越多國內藥企加入其藥物研發行列，競爭也逐漸白熱化。據藥融云中國藥品審評數據顯示，目前國內搶仿阿比特龍制劑的企業已達數十家，市場發展潛力巨大。

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