撰文：福建醫(yī)科大學(xué) YANG

專家審核：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶 教授

近日，《中華風(fēng)濕病學(xué)雜志》發(fā)布了由國(guó)內(nèi)風(fēng)濕免疫學(xué)領(lǐng)域眾多專家共同完成的《異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡專家共識(shí)》。

文章的通信作者是南京鼓樓醫(yī)院孫凌云教授，其團(tuán)隊(duì)深耕于利用異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡，其中“異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療難治性紅斑狼瘡的關(guān)鍵技術(shù)創(chuàng)新與臨床應(yīng)用研究”榮獲2019年國(guó)家技術(shù)發(fā)明二等獎(jiǎng)。

該共識(shí)總結(jié)^[1]：目前全球已經(jīng)有1500多例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者接受了間充質(zhì)干細(xì)胞治療。在間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡過程中尚未見嚴(yán)重不良事件，患者耐受良好；間充質(zhì)干細(xì)胞治療大大提高了系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的療效及預(yù)后。

01 系統(tǒng)性紅斑狼瘡的嚴(yán)峻現(xiàn)狀

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種好發(fā)于育齡期女性的自身免疫病，以累及多臟器、產(chǎn)生自身抗體和免疫復(fù)合物為特征。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，包括遺傳及環(huán)境等諸多因素共同致病。目前我國(guó)SLE發(fā)病率為（20-70）/10萬，患病人數(shù)超過100萬，且呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)[1]。

SLE的主要死亡原因包括并發(fā)心血管疾病、腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、腎功能衰竭和感染等。目前SLE的常規(guī)治療手段包括糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑以及生物制劑等，這些手段使得大部分患者的預(yù)后得到明顯改善，然而，部分患者卻治療無效或者無法耐受。此外，上述常規(guī)治療手段也存在諸多副作用，限制了其使用。因此，仍有必要探索治療SLE安全高效的新手段。

上圖為SLE可能發(fā)病機(jī)制 圖片來自文獻(xiàn)[2]

02 間充質(zhì)干細(xì)胞通過多種途徑調(diào)節(jié)SLE疾病進(jìn)展

近年來，在探索SLE治療新方法的路途中，研究人員發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）具有治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的巨大潛力，其強(qiáng)大的組織再生、抑制炎癥及免疫調(diào)節(jié)等特性能精準(zhǔn)靶向SLE的多條發(fā)病機(jī)制，達(dá)到“一石多鳥”的目的。既往研究多使用SLE患者自體MSCs，然而結(jié)果顯示療效和對(duì)疾病進(jìn)展的控制不佳，這與SLE患者自體的MSCs存在病變有很關(guān)系。因此，目前大都使用健康異體的MSCs[1]。

MSCs可通過以下多種途徑來發(fā)揮治療SLE的目的：

1，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)特性，能夠糾正SLE這一自身免疫性疾病患者體內(nèi)失衡的免疫系統(tǒng)。MSCs劑量依賴性地抑制狼瘡T細(xì)胞的G1/S期轉(zhuǎn)化和增殖，促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）、抑制輔助性T細(xì)胞17（Th17）的生成來間接調(diào)控T細(xì)胞功能；MSCs促進(jìn)狼瘡患者外周血耐受性CD1c+樹突狀細(xì)胞增殖并抑制其凋亡；MSCs通過MMPs剪切修飾自分泌的CCL2而抑制B細(xì)胞活化[1]。

圖片來自文獻(xiàn)[3]

2，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）具有強(qiáng)大的分化與修復(fù)受損組織的能力，當(dāng)MSCs注射到SLE患者體內(nèi)時(shí)，炎癥或者受損部位就會(huì)發(fā)出“求救信號(hào)”來吸引MSCs，使其向這些部位聚集，而后在特定環(huán)境的刺激下，MSCs可通過誘導(dǎo)分化，以及分泌一些細(xì)胞因子等來促進(jìn)受損組織的內(nèi)源性修復(fù)。

圖片來自文獻(xiàn)[4]

3，正如前面提及的一樣，SLE患者的MSCs可能經(jīng)歷了一個(gè)衰老過程，并伴隨著表型缺陷、生長(zhǎng)和免疫調(diào)節(jié)功能受損等。此外，這些細(xì)胞的遷移和歸巢能力受損，也更容易發(fā)生凋亡。因此，許多學(xué)者推測(cè)SLE是一種潛在的MSCs介導(dǎo)的疾病，通過外源性補(bǔ)充健康的MSCs有可能成為治療SLE的一種優(yōu)勢(shì)療法[5]。

03 SLE或?qū)⑦M(jìn)入間充質(zhì)干細(xì)胞治療的時(shí)代

目前，利用MSCs治療SLE正處于飛速前進(jìn)階段。據(jù)該專家共識(shí)統(tǒng)計(jì)分析得知[1]，目前全球已經(jīng)有1500多例SLE患者接受了MSCs治療，其中大部分患者接受的是異體MSCs移植。

療效方面，異體MSCs治療1年后60.5%的患者獲得完全緩解，尿蛋白（24h）、不列顛群島狼瘡評(píng)估組評(píng)分（BILAG）明顯下降；治療4年后50%的患者仍獲得臨床緩解，4年生存率為94%，總復(fù)發(fā)率僅為23%。此外，對(duì)于重癥難治性SLE，有效率達(dá)60%，使重癥難治性SLE患者5年病死率從原來的35%-45%下降至16%[1]。

安全性方面，患者對(duì)MSCs移植治療的耐受性良好，少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱、出汗、心悸、面部潮紅等一過性輸液反應(yīng)，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，無移植相關(guān)死亡[1]。在一項(xiàng)回顧性研究中[6]，納入了404名接受異體MSCs移植的自身免疫病患者，其中SLE患者為178名，占44.1% 。所有患者的平均隨訪時(shí)間為 43.4 ± 25.9 個(gè)月，結(jié)果表明，異體MSCs輸注對(duì)于SLE等自身免疫性疾病患者來說是一種安全的治療方法。這些患者的不良事件發(fā)生率，無論是感染還是惡性腫瘤，都處于可控范圍。

圖片來自文獻(xiàn)[7]

目前，間充質(zhì)干細(xì)胞，尤其是異體間充質(zhì)干細(xì)胞已經(jīng)成為系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療的熱門細(xì)胞生物制劑。從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)到人體臨床試驗(yàn)，證實(shí)了間充質(zhì)干細(xì)胞治療可靠的安全性與療效。這次《異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡專家共識(shí)》的發(fā)布，規(guī)范了MSCs治療SLE的基本原則、開展MSCs臨床治療的必備條件、MSCs的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及MSCs使用的來源、劑量、療效判斷等諸多細(xì)節(jié)，為未來開展相關(guān)臨床試驗(yàn)及臨床應(yīng)用提供高級(jí)別證據(jù)。隨著未來一批又一批臨床試驗(yàn)的開展及流程的不斷規(guī)范，間充質(zhì)干細(xì)胞定能為治愈系統(tǒng)性紅斑狼瘡帶來希望！

參考文獻(xiàn)：

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì),中國(guó)醫(yī)院協(xié)會(huì)臨床新技術(shù)應(yīng)用專業(yè)委員會(huì).異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡專家共識(shí)[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2022,26(01):1-8.

https://kns.cnki.net/kns8/defaultresult/index

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[6] Liang, J., Zhang, H., Kong, W., Deng, W., Wang, D., Feng, X., Zhao, C., Hua, B., Wang, H., & Sun, L. (2018). Safety analysis in patients with autoimmune disease receiving allogeneic mesenchymal stem cells infusion: a long-term retrospective study. Stem cell research & therapy, 9(1), 312.

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