癌癥免疫療法已有100多年的歷史，近年來登上了腫瘤學主流舞臺。目前國內已經有8款CAR-T免疫細胞治療產品獲批上市。伴隨著CAR-T免疫細胞治療的發展，一些血液瘤的治療難題得到了解決。

與此同時，免疫細胞治療實體瘤也成為了醫學關注的話題。近期，國內外均有免疫細胞治療實體瘤的成功案例或突破性成果報道，這些成果包含了免疫細胞治療實體瘤的臨床緩解、新型免疫細胞治療技術等多個維度。

1 免疫細胞治療晚期肝癌，患者恢復勞動力

根據報道，國內中南大學湘雅三醫院在CAR-T免疫細胞治療晚期肝癌取得突破。63歲患者在接受CAR-T免疫細胞治療后，體內的肝臟腫塊明顯縮小，淋巴結轉移灶消失，目前已經恢復勞動能力。這是全國首個運用基因編輯自體T細胞進行晚期肝癌治療的免疫療法。

運用這種療法，湘雅三醫院研究團隊已經完成了7例肝癌晚期患者的治療，第一例患者生存期已經超過了兩年半，淋巴結已經縮小、癌癥標志物甲胎蛋白明顯減少。

2 我國CAR-T治療胃腸癌癥獲得緩解

近期，我國科學團隊在CAR-T免疫細胞治療胃腸癌癥領域取得了新進展，相關成果發表在《自然-醫學》雜志上。證實了CAR-T細胞療法或是消化系統癌癥患者的可行治療手段。

在這項I期臨床試驗中，在首次輸注CAR-T細胞后，觀察到的安全性是可接受的，所有治療患者中總緩解率和疾病控制率分別為48.6%和73.0%，在胃癌患者中為57.1%和75.0%。

3 CAR-T細胞與溶瘤病毒強強聯合

梅奧診所研究人員開發的新型CAR-T細胞療法，將溶瘤病毒負載于CAR-T細胞上，將二者強強聯合，使其更有效地靶向和治療實體癌腫瘤。

溶瘤病毒是一種可以感染和分解腫瘤細胞的自然產生的病毒，這項研究表明，CAR-T細胞可以將溶瘤病毒傳遞給腫瘤。然后，病毒可以滲透到腫瘤細胞中，復制并破壞腫瘤細胞，并激發強大的免疫反應。

梅奧診所臨床癌癥中心基因和病毒治療項目的共同負責人理查德·維爾博士解釋說：“這種方法使腫瘤既能被病毒殺死，也能被CAR-T細胞殺死。此外，當病毒被傳遞時，它會將腫瘤內部變成一個非常“炎熱”的環境，然后就會看到患者自己的免疫系統（包括輸注的CAR-T細胞）并開始攻擊腫瘤細胞?！?

既往實體腫瘤難以單獨使用CAR-T細胞達到治療目的，而現在這種治療策略解決了以下兩個主要挑戰。

首先，溶瘤病毒可以破壞一些實體腫瘤用來避免免疫系統攻擊的分子屏障。

其次，病毒可以侵入癌細胞的核心—這對于僅靠免疫細胞來說幾乎是不可能的，因為其在嘗試的過程中往往會失去攻擊力。

此外，研究人員還發現，這種組合方法還使得CAR-T細胞獲得了針對腫瘤的免疫記憶，在未來需要再次治療時可用病毒喚醒CAR-T細胞，從而再次消殺復發或者轉移的腫瘤[3]。

目前，該療法已經進行了多項動物實驗，通過靜脈注射該CAR-T細胞用于治療小鼠皮下的膠質瘤以及皮膚黑色素瘤，與未負載病毒的CAR-T細胞相比，負載病毒的CAR-T細胞導致了腫瘤的顯著清除，而不會造成明顯的毒性。此外，在治愈的小鼠中，它對腫瘤復發有明顯的預防作用[1]。

圖片來自文獻[1]

4 CAR-T之父新研究克服實體瘤治療障礙

近期，由被譽為“CAR-T之父”的Carl June博士和他的團隊開發的新式CAR-T細胞療法也為治療實體瘤重燃了希望。

研究表明[4]，在實體腫瘤微環境中存在多種高水平的抑制因子，如轉化生長因子β (TGF-β），其會顯著降低CAR-T細胞的療效。因此他們團隊通過基因編輯手段使得靶向前列腺特異性膜抗原 (PSMA)的CAR-T細胞的相關受體失活，從而能夠抵抗TGF-β的抑制作用，在治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）中前景可期。

該療法在前期動物實驗取得良好療效的基礎上，進行了Ⅰ期臨床試驗，這項臨床試驗最終有13名mCRPC患者進行了該療法的治療。

結果顯示，新式CAR-T細胞療法是安全有效的，CAR-T細胞在體內能發生擴增并持續存在，能顯著富集至腫瘤組織中；此外，在療效評估方面，13名患者中有4人的前列腺特異性抗原（PSA）下降≥30%，其中一名患者甚至在細胞輸注2周內迅速達到 PSA 水平 <0.1 ng ml ；此外，CT評估顯示5 名患者 (38.5%) 在 3個月的影像評估中維持疾病穩定。其中一名患者在細胞治療后觀察到腫瘤消退的證據（其PSA在細胞輸注后下降了 36%）[4]。

圖片來自文獻4

5 發現增強T細胞功能的基因

國際知名醫學期刊《Nature》刊發文章精確地發現了增強抗原特異性T細胞的功能的基因，并探究了這些基因是如何調控抗癌相關的免疫細胞功能的[1]。這一研究將為CAR-T免疫細胞治療實體瘤提供新的思路。

首先，研究人員對T細胞進行全基因組篩選，篩選到的LTBR是促炎細胞因子分泌的強驅動因子。LTBR細胞對激活誘導的細胞死亡也具有更強的抵抗力，并在重復刺激后保留了更大的功能。其次，研究人員發現LTBR的過表達顯著改善T細胞的功能。作者還發現，添加LTBR會重建T細胞的基因組，觸發許多其他增強T細胞功能的基因的表達。它們在彌漫性大B細胞淋巴瘤患者功能喪失的T細胞中同時添加了LTBR和CAR，發現T細胞功能得到了提升。添加LTBR還使T細胞分泌更多的細胞因子，這對T細胞的抗腫瘤活性至關重要。

總體而言，在這一研究中，研究人員確定了能夠增強免疫細胞的基因，使它們能夠在體內持續存在，并且提高它們攻克腫瘤細胞的能力。未來，利用修飾基因增強T細胞的功能，不僅在血液腫瘤上帶來更大的治療效果，而且還會在靶向實體腫瘤上發揮關鍵作用。

參考文獻：

[1] Evgin L, Kottke T, Tonne J, et al. Oncolytic virus-mediated expansion of dual-specific CAR T cells improves efficacy against solid tumors in mice. Sci Transl Med. 2022;14(640):eabn2231.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35417192/

[2] Zhao, Z., Xiao, X., Saw, P. E., Wu, W., Huang, H., Chen, J., & Nie, Y. (2019). Chimeric antigen receptor T cells in solid tumors: a war against the tumor microenvironment. Science China Life Sciences.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31883066/

[3] https://www.sciencedaily.com/releases/2022/04/220413141538.htm

[4] Narayan V, Barber-Rotenberg JS, Jung IY, et al. PSMA-targeting TGFβ-insensitive armored CAR T?cells in metastatic castration-resistant prostate cancer: a phase 1 trial [published online ahead of print, 2022 Mar 21]. Nat Med. 2022;10.1038/s41591-022-01726-1.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35314843/

[5]Legut, M., Gajic, Z., Guarino, M.et al.A genome-scale screen for synthetic drivers of T cell proliferation. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04494-7

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