今日，挪威科學(xué)和文學(xué)院宣布2022年科維理獎(jiǎng)（The Kavli Prize）獲獎(jiǎng)名單。其中，4名科學(xué)家因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)一系列嚴(yán)重大腦疾病背后的基因而獲獎(jiǎng)。

Jean-Louis Mandel

Jean-Louis Mandel教授（斯特拉斯堡大學(xué)）發(fā)現(xiàn)在X染色體上的異常基因突變是導(dǎo)致脆性X綜合征（fragile X syndrome）的原因。它是自閉癥最常見(jiàn)的遺傳性病因之一。

Mandel博士發(fā)現(xiàn)，在FMR1基因上出現(xiàn)的一系列三核苷酸重復(fù)會(huì)擾亂FMRP蛋白的合成，而這一蛋白對(duì)大腦功能至關(guān)重要。如今，“不穩(wěn)定重復(fù)擴(kuò)增”（unstable repeat expansions）被認(rèn)為是導(dǎo)致超過(guò)50種遺傳病的常見(jiàn)機(jī)制。而且隨著重復(fù)序列數(shù)目的增多，患者癥狀出現(xiàn)得更早也更為嚴(yán)重。理解這些不穩(wěn)定重復(fù)擴(kuò)增為多種神經(jīng)疾病提供了研究模型。Mandel博士的研究也改善了診斷脆性X綜合征的工具。

Harry T. Orr和Huda Y. Zoghbi

Harry T. Orr（明尼蘇達(dá)大學(xué)醫(yī)學(xué)院）和Huda Y. Zoghbi（貝勒醫(yī)學(xué)院）教授聯(lián)合發(fā)現(xiàn)了ATAXN1基因，這是導(dǎo)致I型脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)（SCA1）的基因。SCA1患者因?yàn)樾∧X神經(jīng)元的退化，導(dǎo)致平衡和協(xié)調(diào)能力喪失，這是一種漸進(jìn)性、經(jīng)常致命的遺傳病。Orr和Zoghbi教授合作發(fā)現(xiàn)三核苷酸CAG的重復(fù)擴(kuò)增導(dǎo)致SCA1的發(fā)生，這種突變讓蛋白發(fā)生錯(cuò)誤折疊，在小腦神經(jīng)細(xì)胞中聚集，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。而且，Orr教授的研究顯示這一疾病可以被治療，他構(gòu)建的方法論是目前用于研究神經(jīng)退行性疾病的主要模型之一。

Zoghbi教授還發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致Rett綜合征的MECP2基因。Rett綜合征是主要出現(xiàn)在年輕女孩中的罕見(jiàn)神經(jīng)疾病，通常表現(xiàn)出與自閉癥類(lèi)似的癥狀，以及運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知癥狀。Zoghbi教授發(fā)現(xiàn)MECP2表達(dá)水平的變化對(duì)大腦中很多類(lèi)型神經(jīng)元的正常功能非常重要。MECP2是最早發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致大腦疾病的表觀遺傳學(xué)因子之一。Zoghbi教授的研究發(fā)現(xiàn)MECP2可以影響上百種基因的表達(dá)，使用寡核苷酸療法讓MECP2水平正常化可以逆轉(zhuǎn)基因變異的效果。

Christopher A. Walsh

Christopher A. Walsh教授（哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院）發(fā)現(xiàn)了30多種與神經(jīng)疾病相關(guān)的基因。其中一種疾病是稱為雙皮質(zhì)綜合征（double cortex syndrome）的罕見(jiàn)神經(jīng)元遷移障礙。它會(huì)導(dǎo)致癲癇和認(rèn)知障礙，通常只在女性中發(fā)現(xiàn)。他的研究發(fā)現(xiàn)影響大腦皮層發(fā)育的基因突變，它們可能導(dǎo)致大腦結(jié)構(gòu)出現(xiàn)細(xì)微至嚴(yán)重的異常。Walsh教授的很多發(fā)現(xiàn)源于在研究隱性基因時(shí)的一項(xiàng)關(guān)鍵創(chuàng)新。他在有些兒童中發(fā)現(xiàn)一種奇特的現(xiàn)象，與疾病相關(guān)的基因突變只在身體有些細(xì)胞中存在。這一現(xiàn)象稱為體細(xì)胞突變，它們可以在大腦發(fā)育的過(guò)程中緩慢積累，最終導(dǎo)致疾病。

挪威科學(xué)和文學(xué)院發(fā)布的新聞稿指出，在人類(lèi)基因組測(cè)序尚未完成的時(shí)候，發(fā)現(xiàn)遺傳疾病背后的基因是一個(gè)耗時(shí)耗力的過(guò)程。這四位神經(jīng)科學(xué)家持之以恒的努力，不但發(fā)現(xiàn)了多種嚴(yán)重大腦疾病背后的基因，而且確立了神經(jīng)科學(xué)研究，以及診斷和治療脆性X綜合征，脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)，Rett綜合征，和罕見(jiàn)癲癇和自閉癥的藍(lán)圖。

參考資料：

[1] Four neuroscientists win Kavli Prize for discovering genes behind serious brain disorders. Retrieved June 1, 2022, from https://www.statnews.com/2022/06/01/neuroscientists-win-kavli-prize-discovering-genes-behind-serious-brain-disorders/

[2] The 2022 Kavli Prize Honors Pioneering Scientists for Breakthrough Discoveries in the Cause of Brain Disorders, Creation of Self-assembled Monolayers, and Development of and Helioseismology and Asteroseismology. Retrieved June 1, 2022, from https://www.businesswire.com/news/home/20220531005908/en