3月9日，國家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)顯示：榮昌生物1類新藥注射用泰它西普（商品名：泰愛，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字S20210008）正式獲批上市，其適應(yīng)癥為系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）。值得一提的是，泰它西普是近60年來第二個(gè)獲批的SLE治療領(lǐng)域的新藥。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡流行病學(xué)數(shù)據(jù)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus,SLE）是一種系統(tǒng)性自身免疫病，以全身多系統(tǒng)多臟器受累、反復(fù)的復(fù)發(fā)與緩解、體內(nèi)存在大量自身抗體為主要臨床特點(diǎn)，如不及時(shí)治療，會(huì)造成受累臟器的不可逆損害，最終導(dǎo)致患者死亡。其常見癥狀包括關(guān)節(jié)疼痛和腫脹、發(fā)燒、胸痛、淋巴結(jié)腫大和皮疹等，SLE的病因復(fù)雜，與遺傳、性激素、環(huán)境等多種因素有關(guān)。

榮昌生物招股書顯示，中國大陸地區(qū)SLE患者數(shù)量由2015年的99.5萬人增加到2019年的102.8萬人，年復(fù)合增長(zhǎng)0.8%，預(yù)計(jì)到2025年中國SLE患者人數(shù)達(dá)107.83萬人。

圖表1. 2015-2025E年中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者人數(shù)(萬人)

來 源： 榮昌生物招股書，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

泰它西普國內(nèi)市場(chǎng)規(guī)模預(yù)測(cè)

下面通過與中國SLE治療領(lǐng)域目前唯一在售的生物藥貝利尤單抗比較，估算泰它西普的市場(chǎng)規(guī)模。根據(jù)中康CHIS開思系統(tǒng)數(shù)據(jù)，2020年未納入醫(yī)保的貝利尤單抗市場(chǎng)價(jià)格為1976元/120mg，通過2020年國家醫(yī)保談判后降至755元/120mg。推薦的給藥方案為10mg/kg，前3次每2周給藥一次，隨后每4周給藥一次。照此計(jì)算，貝利尤單抗入保后年度用藥費(fèi)用約4.15萬元。泰它西普上市后，在暫不能通過2021醫(yī)保談判進(jìn)入醫(yī)保的情況下，定價(jià)會(huì)參照貝利尤單抗的用藥費(fèi)用，甚至稍低一些，以搶占市場(chǎng)。隨后各年醫(yī)保續(xù)約滾動(dòng)降價(jià)預(yù)估約為5%。按照2025年滲透率為5%、10%和15%分別進(jìn)行估算，2025年中國泰它西普的市場(chǎng)規(guī)模在17.57億-52.70億元人民幣之間。

圖表2. 泰它西普2021-2025年國內(nèi)市場(chǎng)規(guī)模預(yù)測(cè)(億元)(點(diǎn)擊圖片放大)

來源：中康 CHIS 開思系統(tǒng)，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

SLE治療領(lǐng)域現(xiàn)有主要藥物

目前SLE臨床上常用治療手段是糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫制劑治療，比如羥基氯喹、霉酚酸酯、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤等。不同免疫抑制劑的適用人群、優(yōu)勢(shì)及常見與重要不良反應(yīng)如下表所示：

圖表3. 現(xiàn)有SLE常用藥物的優(yōu)劣勢(shì)(點(diǎn)擊圖片放大)

來源：《 2020 中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南》，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

上述這些免疫抑制劑藥物具有部分禁忌癥，且存在毒副作用， SLE 患者迫切需要毒副作用小且更為安全有效的藥物。 2019 年 7 月，葛蘭素史克的貝利尤單抗（商品名：倍力騰）在中國正式獲批，為中國 SLE 患者帶來新的治療選擇。貝利尤單抗是全球首個(gè)獲批用于 SLE 治療的生物靶向制劑，同時(shí)也是近 60 年來首個(gè)獲批治療 SLE 的新藥 。相比于免疫抑制劑，貝利尤單抗能較為顯著地增加患者的完全和部分緩解率，降低疾病活動(dòng)度、疾病復(fù)發(fā)率及減少激素用量，且毒副作用小。目前在治療 SLE 的生物藥中，泰它西普的主要的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手就是貝利尤單抗 。

泰它西普具有全新的藥物結(jié)構(gòu)和雙靶點(diǎn)作用機(jī)制，貝利尤單抗只以B淋巴細(xì)胞刺激因子（BLyS）為靶點(diǎn)，而泰它西普的靶點(diǎn)包括BLyS和APRIL。泰它西普是一種TACI-Fc融合蛋白，由人跨膜激活劑及鈣調(diào)親環(huán)素配體相互作用因子(TACI)受體的胞外域以及人免疫球蛋白G(IgG)的可結(jié)晶片段(Fc)域構(gòu)成。泰它西普靶向兩類對(duì)B淋巴細(xì)胞發(fā)育至關(guān)重要的細(xì)胞信號(hào)分子：B淋巴細(xì)胞刺激因子(BLyS)和增殖誘導(dǎo)配體(APRIL)，能夠有效降低B細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫應(yīng)答，達(dá)到治療自身免疫疾病的目的。

圖表4. 泰它西普的作用機(jī)制示意

來源：榮昌生物招股書，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心(注： A3=APRIL 同源三聚體； B3=BLyS 同源三聚體； A2B= 兩種 APRIL 以及一種 BLyS 分子中的異源三聚體； AB2= 一種 APRIL 以及兩種 BLyS 分子的異源三聚體)

泰它西普的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)(部分)

泰它西普在中國進(jìn)行的IIb期臨床試驗(yàn)由249名中度至重度的SLE患者組成，采用多中心、隨機(jī)、雙盲及安慰劑對(duì)照，試驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間為48周。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)指標(biāo)是在第48周達(dá)到SLE應(yīng)答指數(shù)4 (SRI-4)響應(yīng)的患者比例。若SRI下降4分以上，則可實(shí)現(xiàn)具有臨床意義的活動(dòng)性改善。

圖表5. 泰它西普IIb期臨床試驗(yàn)的有效性數(shù)據(jù)(FAS分析和PPS分析)

來源： 榮昌生物招股書，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

總體而言，接受泰它西普的三個(gè)組中具有臨床意義疾病活動(dòng)性改善的患者要顯著高于安慰劑組。在FAS分析中，接受240mg泰它西普劑量治療的患者響應(yīng)率為75.8%，150mg劑量組為68.3%，80mg劑量組為71.0%，而安慰劑組的響應(yīng)率為33.9%。

圖表6. 泰它西普IIb期臨床試驗(yàn)的安全性數(shù)據(jù)

來源： 榮昌生物招股書，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

總體而言，80mg、160mg和240mg三個(gè)劑量組的泰它西普的嚴(yán)重不良事件和反應(yīng)的比例都和安慰劑相近，表明泰它西普具有良好的耐受性。

貝利尤單抗的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)(部分)

在一次針對(duì)（中國、韓國、日本）SLE患者的BEL113750研究中，自第12周開始，貝利尤單抗組（SLE應(yīng)答指數(shù)）SRI應(yīng)答率高于安慰劑組，并持續(xù)至第52周。具體如下圖示：

圖表7. 貝利尤單抗在關(guān)鍵性III期臨床試驗(yàn)中的SRI4應(yīng)答率

來源： ZhangF, Bae SC, Bass D, et al. A pivotal phase III, randomised, placebo-controlledstudy of belimumab in patients with systemic lupus erythematosus located inChina, Japan and South Korea. Ann Rheum Dis. 2018; 77(3): 355-363.

同時(shí)，貝利尤單抗組和安慰劑組發(fā)生嚴(yán)重復(fù)發(fā)的比例分別為12%和22.1%，換言之，貝利尤單抗組較安慰劑組降低嚴(yán)重復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)50%。

圖表8. 嚴(yán)重復(fù)發(fā)累計(jì)發(fā)生可能性

來源： ZhangF, Bae SC, Bass D, et al. A pivotal phase III, randomised, placebo-controlledstudy of belimumab in patients with systemic lupus erythematosus located inChina, Japan and South Korea. Ann Rheum Dis. 2018; 77(3): 355-363.

綜上，貝利尤單抗表現(xiàn)出確切的療效和良好的安全性，提升SRI（SLE應(yīng)答指數(shù)），減少激素劑量，具有明確的抗復(fù)發(fā)優(yōu)勢(shì)。

2019年7月2日，GSK在中國提交的注射用貝利尤單抗上市申請(qǐng)（JXSS1800005/6）獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)。貝利尤單抗在國內(nèi)等級(jí)醫(yī)院市場(chǎng)的銷售額由2019Q4的42萬元增加到2020Q3的742萬元。

圖表9. 貝利尤單抗在國內(nèi)等級(jí)醫(yī)院市場(chǎng)的銷售額(百萬元)

來源： 中康 CHIS 開思系統(tǒng)，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

根據(jù) GSK 的年報(bào)，貝利尤單抗全球的銷售額從 2016 年的 3.4 億英鎊增加到 2020 年的為 7.27 億英鎊。

圖表10. 2016-2020年貝利尤單抗在全球銷售額(億英鎊)

來源：GSK年報(bào)，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

SLE治療領(lǐng)域創(chuàng)新藥研發(fā)情況

系統(tǒng)性紅斑狼瘡在研新藥方面，禮來的 baricitinib 處于臨床III期，其他大部分藥物如：雙氫青蒿素、馬來酸蒿乙醚胺片都處于臨床II期，期待企業(yè)能在 SLE 治療領(lǐng)域再一次取得突破。

圖表 11.  國內(nèi)部分治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的在研創(chuàng)新藥情況

來源：中康 FIC Intelligence ，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心