近日，禮來制藥宣布旗下乳腺癌新藥CDK4/6抑制劑阿貝西利片（商品名：唯擇）在我國成功上市，這也是國內(nèi)第二款獲批上市的CDK4/6抑制劑，其獲批的適應(yīng)證為激素受體陽性、人表皮生長因子受體2陰性（HR+/HER2-）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

乳腺癌素有“粉紅殺手”之稱，是女性中最常見的一類癌癥。據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）發(fā)布的2020年全球最新癌癥負擔(dān)數(shù)據(jù)顯示，全球乳腺癌新發(fā)病例高達226萬例，超過了肺癌的220萬例，可見乳腺癌已經(jīng)取代肺癌成為了全球第一大癌；在中國，乳腺癌也是新發(fā)病例（42萬）位居第四，死亡例數(shù)（12萬）位居第七的重大癌種，同樣不可小覷。而CDK4/6抑制劑的出現(xiàn)，則迅速改變了晚期乳腺癌的治療格局，

乳腺癌治療領(lǐng)域的“新貴”——CDK4/6抑制劑

細胞周期蛋白依賴性激酶（Cyclin Dependent Kinase，CDK）是參與細胞周期調(diào)節(jié)的關(guān)鍵激酶。細胞從G1到S期的檢查點，需要將視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白（Rb）磷酸化，并通過CDK4/6對其進行修飾，該途徑中的異常會導(dǎo)致持續(xù)的細胞增殖，與癌變有關(guān)。而CDK4/6抑制劑可阻斷CDK4/6激酶活性，降低Rb蛋白磷酸化水平，使其無法釋放轉(zhuǎn)錄因子E2F，抑制癌細胞分裂增殖。

圖表1 CDK4 / 6抑制劑的作用機制

來源：公開資料，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

特別是在HR+/HER2-晚期乳腺癌治療領(lǐng)域，CDK4/6抑制劑的問世引領(lǐng)該領(lǐng)域由內(nèi)分泌治療時代邁入了靶向聯(lián)合內(nèi)分泌治療新時代。在乳腺癌中，激素受體(HR)陽性和HER2受體陰性乳腺癌是最常見的類型，約占乳腺癌患者的六成。以往，該類乳腺癌患者若是早期階段，則治療反應(yīng)好，而若是處于晚期，則缺乏有效的治療方案。不過，CDK4/6抑制劑的發(fā)現(xiàn)及成功的臨床應(yīng)用打破了這個局面，大量臨床研究表明，CDK4/6抑制劑不僅能提升HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS），而且能改善患者生活質(zhì)量，因而成為該領(lǐng)域的新貴產(chǎn)品。

目前，在《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）乳腺診療指南（2020版）》、《中國晚期乳腺癌規(guī)范診療指南（2020版）》和最新版NCCN指南中，CDK4/6抑制劑（CDK4/6i）聯(lián)合內(nèi)分泌治療證據(jù)級別從Ⅱ級提升為Ⅰ級，成為激素受體陽性/HER2陰性（HR+/HER2-）晚期乳腺癌患者的首選治療推薦。

全球市場：預(yù)計2029年CDK4/6抑制劑在乳腺癌領(lǐng)域就將貢獻200億

從市場規(guī)模上看，據(jù)Nature Reviews Drug Discovery顯示，2019年乳腺癌市場總額為202億美元，主要來自HER2靶向藥物和CDK4/6抑制劑的銷售貢獻，這兩者占到了乳腺癌藥物銷售額的68%。盡管來自仿制藥和生物仿制藥的競爭加大，但在2019-2029年，乳腺癌市場預(yù)計每年增長9%，將達到477億美元。其中，CDK4/6抑制劑的持續(xù)和擴大使用是乳腺癌治療市場規(guī)模持續(xù)擴大的主要動力之一，到2029年，CDK4/6抑制劑預(yù)計將貢獻200億美元，占乳腺癌藥物銷售市場份額的42%。

圖表2 按藥物類別估計的乳腺癌關(guān)鍵療法的主要市場銷售額（包括美國、法國、德國、意大利、西班牙、英國和日本七大市場2019-2029年的預(yù)測）

來源：Nature Reviews Drug Discovery，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

2020年，全球CDK4/6抑制劑市場規(guī)模達69.92億美元，五年復(fù)合年增長率為27%。截至目前，全球已經(jīng)批準(zhǔn)了4款CDK4/6抑制劑，包括輝瑞的Ibrance（palbociclib，哌柏西利）、諾華的Kisqali（ribociclib，瑞波西利）、禮來的Verzenio（abemaciclib，阿貝西利）和G1 Therapeutics的Cosela（trilaciclib）。其中前三款藥物獲批較早，適應(yīng)癥均為HR+/HER2-乳腺癌，而Cosela則是今年2月才被FDA批準(zhǔn)，用于預(yù)防擴散期小細胞肺癌成人患者因鉑類╱依托泊苷方案或拓撲替康方案化學(xué)治療導(dǎo)致的骨髓抑制。

其中，輝瑞的哌柏西利作為首款上市的CDK4/6抑制劑藥物，先發(fā)優(yōu)勢明顯，特別是其上市的那幾年，風(fēng)頭一度接近Herceptin（赫賽汀）。可以說，哌柏西利在CDK4/6抑制劑市場一直獨領(lǐng)風(fēng)騷，即使瑞波西利和阿貝西利在其之后先后上市，也還暫未撼動其市場地位。2020年，哌柏西利全球銷售額為53.92億美元，占據(jù)整個市場的77%。不過，隨著該藥2023年專利到期及競爭對手的加壓，市場份額逐漸被擠占也是必然的。目前，輝瑞正在與印度公司Aurobindo Pharma和Dr Reddy's就哌柏西利進行專利侵權(quán)訴訟，并積極拓展該藥新的適應(yīng)癥，以期盡可能延長藥品的生命周期。

圖表3 全球三款已上市銷售的CDK4/6抑制劑藥物歷年銷售額（億美元）

來源：輝瑞、諾華、禮來歷年年報，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

將上述三款用于乳腺癌治療的上市CDK4/6抑制劑藥物進行比較，在臨床數(shù)據(jù)方面，用于晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的一線治療時，三種藥物聯(lián)合氟維司群或芳香化酶抑制劑（來曲唑等），在III期試驗中均將內(nèi)分泌治療敏感患者的中位無進展生存期（PFS）延長到近24個月甚至更多，相比單藥治療的療效好很多；不過，在已公布總生存期（OS）數(shù)據(jù)的幾項試驗中，哌柏西利治療的中位OS相比對照組有優(yōu)勢，但卻達到統(tǒng)計學(xué)上的顯著獲益，而其它兩種CDK4/6抑制劑在這方面有明確數(shù)據(jù)。在早期HR+/HER2-乳腺癌適應(yīng)癥拓展方面，哌柏西利和阿貝西利分別開展了III期PALLAS和monarchE研究，前者失利，而后者達到了無浸潤性疾病生存期 （IDFS）的主要終點。

由此看來，阿貝西利好像略勝哌柏西利一籌。實際上，在沒有真正的頭對頭研究數(shù)據(jù)前，現(xiàn)有的三種CDK4/6抑制劑并不能區(qū)分出優(yōu)劣。在美國NCCN乳腺癌指南中，不管是一線還是二線治療，其對三種CDK4/6抑制劑在推薦級別上都是保持一致的，可見其是“一視同仁”的。

中國市場：輝瑞失去市場“獨占權(quán)”，CDK4/6抑制劑藥物混戰(zhàn)即將開啟

在國內(nèi)CDK4/6抑制劑藥物市場，輝瑞的哌柏西利同樣是一家獨大。2018年7月，哌柏西利作為首個CDK4/6抑制劑藥物在我國獲批上市；2019年1月，輝瑞哌柏西利在我國推出了按療效付費保險計劃，覆蓋我國34個城市，據(jù)悉，這是我國首個針對腫瘤治療的按療效付費保險。在上市后兩年半的時間內(nèi)，輝瑞的哌柏西利就給數(shù)以萬計的HR+、Her2-晚期乳腺癌患者帶來了生的希望。目前，其已惠及全球近百個國家和地區(qū)的35萬患者，其中包括近萬名中國患者。

由于在該類療法領(lǐng)域無直接競爭對手，哌柏西利的市場規(guī)模得以快速增加。據(jù)中康CMH數(shù)據(jù)顯示，2020年前三季度，哌柏西利在零售藥店和等級醫(yī)院端的總銷售額約1.64億元，同比增長超200%。

圖表4 愛博新在零售藥店（不含院內(nèi)自費藥店渠道）及等級醫(yī)院（二、三級醫(yī)院）的銷售額（百萬元）

來源：中康CMH，中康CHIS開思系統(tǒng)，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

不過，從今年開始，哌柏西利的競品會陸續(xù)登陸市場，輝瑞將失去在CDK4/6抑制劑藥物市場的“獨占權(quán)”。

一方面，禮來的阿貝西利已宣布在我國獲批上市，另外，諾華的瑞波西利和恒瑞的SHR6390也均處于臨床三期，臨近上市階段。其中，恒瑞一項關(guān)于SHR6390片治療晚期乳腺癌III期臨床研究已于去年12月宣布達到主要研究終點，彼時據(jù)公司表示，其將于近期向國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心遞交上市前的溝通申請，可見恒瑞的SHR6390很可能成為第三款國內(nèi)上市的CDK4/6抑制劑。

圖表5 國內(nèi)部分在研CDK4/6抑制劑情況

來源：CDE，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心（注：恒瑞的SHR6390有多項臨床試驗，上圖只取了進展在臨床Ⅲ期的兩項）

另一方面，哌柏西利中國化合物專利將于2023年1月10日到期，屆時仿制藥大軍也即將登陸市場。實際上，齊魯制藥早已在此布局。去年12月，齊魯制藥4類仿制藥「哌柏西利膠囊」獲NMPA批準(zhǔn)上市，為該品種的首仿，其適應(yīng)癥為一線聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療絕經(jīng)后女性、激素受體陽性（HR+）、人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）局部晚期或轉(zhuǎn)移性的乳腺癌。除了齊魯外，先聲藥業(yè)、豪森、科倫、正大天晴、山香藥業(yè)、奧賽康等均布局了哌柏西利的仿制藥。其中，先聲和豪森的哌柏西利仿制藥上市申請已被CDE受理，剩下的企業(yè)有大部分也都完成了BE試驗。可想而知，待到專利期過期，有多少該品種的仿制藥會涌向市場。

對此，輝瑞也采取了措施——今年1月，輝瑞宣布將哌柏西利的每瓶售價從兩三萬元降至一萬元左右（規(guī)格125mg，從29800元降至13667元；規(guī)格100mg，從25120元降至11521元；規(guī)格75mg，從20155元降至9244元），降價幅度達到54%，同時取消援助贈藥項目。這也是自哌柏西利在國內(nèi)上市以來的第一次降價，不得不說，來自競爭者的壓力讓其“折腰”了。而在此前，輝瑞的哌柏西利一直保持著“高姿態(tài)”，因而也尚未進入醫(yī)保。

結(jié)語

在過去的5-10年，抗癌靶向藥和免疫藥都取得了長足的進步。其中，CDK4/6抑制劑就是其中上升最快的一類熱門靶向藥，特別是對于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者而言，這是極其重要的藥物。在全球上市的四個CDK4/6抑制劑中，有三個就是針對乳腺癌的，而第四個則讓這類藥物拓展其他腫瘤適應(yīng)癥成為可能，讓人有了更多的想象空間。在中國市場，CDK4/6抑制劑雖然目前才剛上市第二款，但未來的競爭格局可以預(yù)見，如果不能在近兩年內(nèi)上市并且進入醫(yī)保，那很大可能將會被淹沒在國內(nèi)的me too創(chuàng)新藥和仿制藥的雙重圍剿中，開啟一場白菜價的競爭。