▍來源/賽柏藍(lán)

▍作者/遙望

生物藥集采，又進(jìn)一步

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生物類似藥“一致性評價”政策來了？

近日，國家藥監(jiān)局藥品審評中心發(fā)布《生物類似藥相似性評價和適應(yīng)癥外推技術(shù)指導(dǎo)原則》，業(yè)內(nèi)有分析指出，生物類似藥的“一致性評價”政策來了。

如果類比化學(xué)仿制藥納入國家組織藥品集采的邏輯，一致性評價政策后，生物藥進(jìn)入國采或許也是大概率事件——化藥口服制劑一致性評價政策發(fā)布，藥企紛紛開展一致性評價，過一致性評價滿3家的品種條件成熟，國家組織藥品集采拉開帷幕；化藥注射劑一致性評價政策發(fā)布，藥企一致性評價工作提速，更多注射劑進(jìn)入國家組織藥品集采。

藥審中心指出，生物制品具有分子量大、結(jié)構(gòu)復(fù)雜、生物活性對其結(jié)構(gòu)完整性依賴性強(qiáng)、生產(chǎn)工藝復(fù)雜等特點，因此，為進(jìn)一步規(guī)范和指導(dǎo)生物類似藥開發(fā)和評價，在《生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步增補(bǔ)生物類似藥相似性評價和適應(yīng)癥外推的指導(dǎo)性建議。

《指導(dǎo)原則》圍繞相似性評價的一般考慮、藥學(xué)相似性、非臨床相似性、臨床相似性、整體相似性，以及適應(yīng)癥外推的一般考慮、適應(yīng)癥外推條件、綜合評價等方面，為工業(yè)界、研發(fā)者及監(jiān)管機(jī)構(gòu)提供了權(quán)威的指導(dǎo)性建議和技術(shù)參考。

值得注意的是，指導(dǎo)原則所述“相似性”是指候選藥與已獲準(zhǔn)注冊的參照藥整體相似，且在質(zhì)量、安全性及有效性方面不存在有臨床意義的差別。

“適應(yīng)癥外推”是指在候選藥與參照藥整體相似的基礎(chǔ)上，當(dāng)直接比對臨床試驗證明候選藥在至少一個適應(yīng)癥上與參照藥臨床相似的，則可能通過擬外推適應(yīng)癥相關(guān)的研究數(shù)據(jù)和信息的科學(xué)論證，以支持其用于參照藥中國獲批的其他未經(jīng)直接研究的適應(yīng)癥。

值得注意的是，適應(yīng)癥外推不能直接獲得，需根據(jù)藥物作用機(jī)制特點、已研究適應(yīng)癥與擬外推適應(yīng)癥之間在發(fā)病機(jī)制、病理生理等方面的異同、以及相似性比對研究數(shù)據(jù)的充分性進(jìn)行個案化考慮。

可以看出，該指導(dǎo)原則除為生物類似藥的相似性評價明晰了相關(guān)概念外，還規(guī)范了生物類似藥的適應(yīng)癥外推。

此外，藥審中心指出，指導(dǎo)原則適用于結(jié)構(gòu)和功能明確的治療用重組蛋白質(zhì)制品。對聚乙二醇等修飾的產(chǎn)品及抗體偶聯(lián)藥物類產(chǎn)品等，按生物類似藥研發(fā)時應(yīng)慎重考慮。不難看出，生物類似藥的一致性評價規(guī)則摸索仍然是一個十分復(fù)雜的過程。

生物類似藥是指在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已獲準(zhǔn)注冊的參照藥具有相似性的治療用生物制品，在中國仍然是一個相對較新的名詞，

回溯一下可以發(fā)現(xiàn)，中國2015年12月才出臺《生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則》，2019年2月才批準(zhǔn)首個生物類似藥——復(fù)宏漢霖的利妥昔單抗；2020年的《藥品注冊管理辦法》才正式確認(rèn)生物類似藥的分類。

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生物藥進(jìn)集采的信號已經(jīng)傳出

事實上，早前在部分省市已經(jīng)有生物藥進(jìn)入集采的先例。一段時間以來，相關(guān)方面針對生物藥進(jìn)入集采的信號也不斷傳出。

1月28日，國務(wù)院辦公廳發(fā)布《關(guān)于推動藥品集中帶量采購工作常態(tài)化制度化開展的意見》明確提出：探索對適應(yīng)癥或功能主治相似的不同通用名藥品合并開展集中帶量采購。

《意見》明確，重點將基本醫(yī)保藥品目錄內(nèi)用量大、采購金額高的藥品納入采購范圍，逐步覆蓋國內(nèi)上市的臨床必需、質(zhì)量可靠的各類藥品，做到應(yīng)采盡采。對通過（含視同通過）仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的藥品優(yōu)先納入采購范圍。

1月29日，國務(wù)院新聞辦公室舉辦政策例行吹風(fēng)會，國家醫(yī)保局副局長陳金甫表示：生物類似藥、包括中成藥的大品種納入集采，這是制度性的要求，但規(guī)則會更為優(yōu)化、更有針對性、質(zhì)量更符合藥本身的屬性。可以歸結(jié)為兩句話：納入集采是毫無疑義的，質(zhì)量一定是優(yōu)先考量，規(guī)則一定更符合市場要求。

陳金甫直言，“生物類似藥跟化藥的仿制藥質(zhì)量評價方式上有差別，但是它有嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)， 下一步納入集采是毫無疑義的。一些地方進(jìn)行了探索，并且中選產(chǎn)品質(zhì)量是完全可控的....”。

可以看到，雖然生物類似藥由于生物制品的特性，生產(chǎn)過程復(fù)雜，做到相似性難度大，但是從產(chǎn)品質(zhì)量的角度看，從質(zhì)量可控這一維度出發(fā)，其已經(jīng)被認(rèn)為可以納入集采。

2020年10月9日，國家醫(yī)保局在答復(fù)相關(guān)提案時表示，正在研究生物制品集中采購相關(guān)政策，生物類似藥并非集中帶量采購的禁區(qū)，在考慮生物類似藥的相似性、企業(yè)產(chǎn)能和供應(yīng)鏈的穩(wěn)定性、具體產(chǎn)品的臨床可替代性等因素的基礎(chǔ)上，將適時開展集中帶量采購。

更早之前，2020年7月17日，國家醫(yī)保局召開中成藥、生物藥集中采購座談會，研究完善相關(guān)采購政策，首次明確傳出探索中成藥、生物藥集采的信號。

就集采在品種、品類層面的擴(kuò)圍，興業(yè)證券在一份報告中也指出，除少數(shù)壁壘較高、競爭格局較好的品種外，大部分仿制藥可能都將經(jīng)歷這個過程，我國仿制藥市場逐步和海外趨同。同時，注射劑、生物類似物等領(lǐng)域未來亦將逐漸接軌帶量采購。

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首輪生物藥集采何時到來

眾所周知，國家組織藥品集采，是以一致性評價為前提，在仿制藥與原研藥質(zhì)量和療效一致性評價的基礎(chǔ)上，通過量價掛鉤、以量換價等，利用仿制藥的成本優(yōu)勢實現(xiàn)仿制藥對于原研藥的替代，有效節(jié)省醫(yī)保支出，減輕患者的用藥負(fù)擔(dān)。

就國家組織藥品集采，目前業(yè)內(nèi)公認(rèn)的規(guī)則是，一個品種的競爭格局達(dá)到3家以上，過評品種達(dá)到幾十個，就可以開展帶量采購。

截至目前，國家已組織開展四批集中帶量采購，共涉及157個品種，均為通過質(zhì)量和療效一致性評價的藥品，國家組織藥品集采藥品范圍正在有序擴(kuò)大。如果生物類似藥納入國采，那么無疑也面臨著以量換價的挑戰(zhàn)。

自2019年中國第一個生物類似藥獲批上市以來，國內(nèi)生物藥的研發(fā)蓬勃發(fā)展。

中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心數(shù)據(jù)顯示，我國2020年生物藥注冊受理數(shù)相比2019年增長了一倍以上，1類生物創(chuàng)新藥的注冊申報大幅提升，從2016年的36件增長到2020年的336件，品種主要集中在利妥昔單抗、阿達(dá)木單抗、曲妥珠單抗、英夫利昔單抗、貝伐珠單抗等。

拿全球藥王阿達(dá)木單抗來說，除艾伯維外，目前國內(nèi)獲批企業(yè)數(shù)量已經(jīng)達(dá)4家，分別是百奧泰、海正藥業(yè)、信達(dá)生物、復(fù)宏漢霖，另外君實生物和中國生物制藥的生物類似藥也在審評審批中。

此外，值得注意的是，羅氏的三駕馬車，利妥昔單抗、曲妥珠單抗、貝伐珠單抗由于專利到期，也面臨著競品不斷增多的險境。

再來看一下全球的情況——目前全球在研的生物類似藥超過700個，進(jìn)入臨床階段的在研產(chǎn)品適應(yīng)癥集中在腫瘤、免疫和血液疾病等領(lǐng)域。

回到生物制品進(jìn)國采的問題，中國藥科大學(xué)丁錦希教授團(tuán)隊認(rèn)為，生物制品的原研藥及其類似物價差小，類似物上市后對原研生物制品造成的專利懸崖效應(yīng)并不顯著，若納入國家集中采購，其控價效果可能有限。

按照“3號文”所確定的遴選原則，生物制品納入國家集中采購的緊迫性并不強(qiáng)。同時，生物制品生產(chǎn)供應(yīng)的可變更性較弱，在納入國家集中采購、獨(dú)家中標(biāo)的情況下由于生物制品無法短期內(nèi)擴(kuò)大產(chǎn)能，供應(yīng)短缺的風(fēng)險較高。

不僅如此，生物類似物臨床可替代性弱，目前國境內(nèi)生物類似藥上市產(chǎn)品較少，若直接納入國家集中采購、通過獨(dú)家中標(biāo)強(qiáng)化臨床替代，可能會增加臨床用藥風(fēng)險。

因此，1-2年內(nèi)生物類似藥參加集采可能性不大，隨著中國生物類似物研發(fā)上市的不斷加速，未來3-5年對于生物類似藥的臨床替代需不斷提高，第一批生物類似藥的集采大致在2023年-2024年到來。