2020年12月25日，諾誠健華的BTK抑制劑奧布替尼片(商品名：宜諾凱)獲得中國國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)。這是中國市場上的第3款BTK抑制劑，全球市場上的第5款BTK抑制劑。BTK抑制劑這條黃金賽道可謂是熙熙攘攘，中國市場上的“BTK三劍客”究竟誰能勝出？是系出名門、首先上市的伊布替尼？是國產(chǎn)之光、中美雙批的澤布替尼？還是名人背書、數(shù)據(jù)亮眼的奧布替尼？

BTK抑制劑黃金賽道

BTK全名為Bruton’s tyrosine kinase，即布魯頓酪氨酸蛋白激酶，是一種非受體酪氨酸激酶，在人體內(nèi)由BTK基因編碼，得名于發(fā)現(xiàn)與BTK基因突變相關(guān)疾病的兒科醫(yī)生奧格登·布魯頓(Ogden Bruton)。研究發(fā)現(xiàn)BTK在B細(xì)胞和髓系細(xì)胞等造血細(xì)胞中表達(dá)，是B細(xì)胞表面受體(BCR)信號通路的關(guān)鍵激酶，對于B細(xì)胞的生長、發(fā)育、分化等起到重要作用。BTK功能異?？赡軙笲CR信號通路過度活躍，使B細(xì)胞異常增殖，導(dǎo)致非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤等疾病的產(chǎn)生。此外，BTK也參與趨化因子受體、Toll樣受體、Fc受體通路等。

圖表1. BTK在BCR等多條信號通路中處于關(guān)鍵位置

來源：doi.org/10.1038/s41375-020-01072-6，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

B細(xì)胞惡性腫瘤是最常見的血液惡性腫瘤，據(jù)美國CA期刊發(fā)布的《Cancer statistics, 2020》，2020年美國有新增98280例、死亡24000例。最常見的亞型包括慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(SLL)，彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡細(xì)胞淋巴瘤(FL)、多發(fā)性骨髓瘤(MM)、邊緣區(qū)淋巴瘤(MZL)、套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)和華氏巨球蛋白血癥(WM)。目前已上市BTK抑制劑獲批的適應(yīng)癥有一線、二線CLL/SLL，二線MCL，WM和cGVHD(慢性移植物抗宿主病)。

BTK抑制劑全球市場規(guī)模在2014年僅有約1億美元(來自伊布替尼)，但是隨著適應(yīng)癥拓展、患者滲透率提升及中國等新興市場的快速發(fā)展，將在2024年超過百億美元，2030年達(dá)到178億美元，預(yù)計(jì)2017-2022年的復(fù)合增長率為23.9%(圖表2)。需要注意的是，F(xiàn)rost& Sullivan(弗若斯特沙利文)于2017年，在evaluate Pharma預(yù)測的基礎(chǔ)上預(yù)計(jì)2018年和2019年BTK抑制劑全球市場規(guī)模分別為42億美元和53億美元，然而實(shí)際上僅伊布替尼的銷售額就在2018年超過了60億，2019年超過了80億，大幅超出預(yù)期。由此可見，BTK抑制劑市場蘊(yùn)藏著巨大潛力。

圖表2. 全球BTK抑制劑的過往及預(yù)測市場規(guī)模(2017年預(yù)測)

來源：百濟(jì)神州招股說明書，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

2017年11月，伊布替尼在中國獲批上市，成為當(dāng)時中國市場上唯一的BTK抑制劑，而澤布替尼當(dāng)時剛進(jìn)入臨床III期試驗(yàn)，奧布替尼(ICP-022)在2017年12月獲批臨床。弗若斯特沙利文在2017年預(yù)計(jì)中國BTK抑制劑市場規(guī)模將在2022年增長至6億美元，2030年增長至16億美元，其中2017-2022年預(yù)計(jì)符合增長率為176.6%，體現(xiàn)了中國作為新興市場的驚人潛力(圖表3)。

圖表3. 中國BTK抑制劑的過往及預(yù)測市場規(guī)模(2017年預(yù)測)

來源：百濟(jì)神州招股說明書，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

中國“BTK三劍客”的比較

截至目前，全球共有5款BTK抑制劑獲批上市，分別為艾伯維和強(qiáng)生的伊布替尼、阿斯利康的阿卡替尼、百濟(jì)神州的澤布替尼、吉利德和小野制藥的tirabrutinib，以及諾誠健華的奧布替尼，其中伊布替尼、澤布替尼和奧布替尼已經(jīng)在中國獲批上市(圖表4)。

圖表4. 全球已獲批上市的BTK抑制劑

來源：公開信息，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

伊布替尼大放異彩

伊布替尼(ibrutinib, Imbruvica)是全球首個BTK抑制劑，其誕生過程頗具傳奇色彩。伊布替尼最早由Pharmacyclics研發(fā)，2009年臨床I期試驗(yàn)結(jié)果良好，但是2011年臨床II期時資金不足，強(qiáng)生(J&J)及時加入并推動該藥于2013年11月被美國FDA批準(zhǔn)上市。2015年，艾伯維(AbbVie)以210億美元高價(jià)收購Pharmacyclics，高于強(qiáng)生的170億美元出價(jià)，從而獲得了伊布替尼的美國市場權(quán)益，而強(qiáng)生則擁有美國以外市場權(quán)益。

伊布替尼給淋巴瘤的治療帶來了革命性的變化，同時適應(yīng)癥的擴(kuò)展和獲批國家的增加使其銷售額快速增長，在全球市場上大放異彩。2019年依魯替尼的全球銷售額達(dá)到80.85億美元，位居全球暢銷藥排行榜第4位，其在2015-2019年的復(fù)合增長率達(dá)到了54%。

圖表5. 依布替尼全球銷售情況(百萬美元)

來源：公司年報(bào)，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

伊布替尼(億珂)進(jìn)口新藥上市申請于2016年12月被納入優(yōu)先審評審批程序，于2017年8月被批準(zhǔn)上市，2017年11月開始銷售。2018年，伊布替尼通過抗癌藥專項(xiàng)談判納入國家醫(yī)保目錄，降價(jià)幅度超過65%。2019年在樣本醫(yī)院的銷售額激增，達(dá)到了6.33億；2020年僅前三季度就超過了2019年全年，達(dá)到了7.33億元。伊布替尼在2020醫(yī)保談判中成功續(xù)約，覆蓋了CLL、SLL、2線及以上MCL、WM共4個適應(yīng)癥。

圖表6. 伊布替尼在中國樣本醫(yī)院的銷售額

來源：中康CHIS開思系統(tǒng)，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

澤布替尼差強(qiáng)人意

澤布替尼則頭頂諸多光環(huán)，2019年1月成為首個獲得美國FDA突破性療法(breakthrough therapy)認(rèn)定的國產(chǎn)創(chuàng)新藥，2019年11月成為首個被FDA批準(zhǔn)上市的中國本土自主研發(fā)抗癌新藥。然而，澤布替尼在美國市場面臨著伊布替尼、阿卡替尼的競爭，2020上半年銷售額僅有769.1萬美元。因此，中國市場對于澤布替尼提升銷售額的意義可能更為重大。

2020年6月在中國獲批后，澤布替尼迅速拓展市場，在醫(yī)院市場因?yàn)樯形催M(jìn)入醫(yī)保，銷售額較小。根據(jù)中康CHIS開思系統(tǒng)，零售市場Q2銷售額256萬，Q3銷售額即達(dá)到了873萬，基本是同期伊布替尼零售市場銷售額的1/3。澤布替尼成功通過了2020年國家醫(yī)保談判，雖然具體價(jià)格未公開，但是2021年醫(yī)院市場必定會迅速放量。

奧布替尼后生可畏

在中國“BTK三劍客”中，奧布替尼出道最晚，然而最具有成為同類最佳(best-in-class)的實(shí)力。奧布替尼(ICP-022)的臨床實(shí)驗(yàn)申請于2017年12月獲批，憑借突破性治療品種資格，分別于2019年11月和2020年3月提交了2個基于II期試驗(yàn)數(shù)據(jù)的上市申請，最終于2020年12月25日獲批。從開始臨床試驗(yàn)到最終獲批上市只用了不到3年的時間，可謂是光速。奧布替尼是諾誠健華首款上市創(chuàng)新藥，恰逢圣誕節(jié)獲批，成為公司最具意義的圣誕節(jié)禮物。

在2020年12月召開的第62屆美國血液學(xué)協(xié)會(ASH)年會上，諾誠健華公布的臨床數(shù)據(jù)顯示，奧布替尼在針對r/r MCL和r/r CLL/SLL的臨床研究中均顯示了良好的療效。在奧布替尼單藥治療中國r/rCLL/SLL患者(n=80)的一項(xiàng)臨床II期研究中，多數(shù)患者已處于疾病晚期，中位隨訪14.3個月時，ORR為91.3%，其中完全緩解率(CR)達(dá)到10%，部分緩解率(PR)為63.8%，伴體淋巴細(xì)胞增多的部分緩解(PR-L)為17.5%。與其他BTK抑制劑相比，在相似治療期間，奧布替尼在r/r CLL/SLL患者中具有更高的CR，而且預(yù)計(jì)CR隨治療時間的延長進(jìn)一步增加。在奧布替尼單藥治療r/r MCL中國患者(n=106)的一項(xiàng)臨床II期研究中，多數(shù)患者處于疾病晚期，中位隨訪時間16.4個月時，根據(jù)Lugano標(biāo)準(zhǔn)(2014)評價(jià)，ORR為87.9%，93.9%的患者實(shí)現(xiàn)疾病控制。基于CT影像學(xué)方法評價(jià)，CR達(dá)到34.3%。

在安全性方面，奧布替尼的表現(xiàn)尤為出色，相比伊布替尼、阿卡替尼和澤布替尼，特別關(guān)注不良件發(fā)生率，包括3級或4級房顫、大出血、腹瀉、繼發(fā)性惡性腫瘤等，均處于最低水平(圖表7)。奧布替尼出色的安全性與其更精準(zhǔn)的靶點(diǎn)選擇性密切相關(guān)，在針對456種激酶的KINOMEscan檢測中，1μM奧布替尼對BTK有>90%的明顯抑制作用，而對其他激酶并無明顯抑制作用，而伊布替尼、澤布替尼則對其它多種激酶有顯著抑制。

圖表7. 奧布替尼在上市BTK抑制劑中具有良好的安全性

來源：公司報(bào)告，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

奧布替尼還具有良好的PK/PD特性。在劑量水平為≥50mg的情況下，奧布替尼可持續(xù)24小時近100%抑制BTK靶點(diǎn)，而伊布替尼在420mg劑量水平下抑制劑BTK靶點(diǎn)<80%，并且伊布替尼、澤布替尼在給藥后4-24小時之間BTK靶點(diǎn)抑制降低。因此，奧布替尼可以實(shí)現(xiàn)低劑量下每日一次給藥，即可實(shí)現(xiàn)血液中近100%的24小時BTK靶點(diǎn)抑制。

然而，奧布替尼因?yàn)楂@批時間較晚，未能進(jìn)入2020年國家醫(yī)保談判，在到下次談判的一年時間內(nèi)，在市場開拓上可能會遇到一些困難。諾誠健華已經(jīng)積極迅速布局，與上藥科園信海達(dá)成合作，將在藥品經(jīng)銷、DTP藥房布局、跨省業(yè)務(wù)協(xié)同、第三方物流服務(wù)、患者服務(wù)等方面深入合作。諾誠健華還和鎂信健康達(dá)成商保創(chuàng)新戰(zhàn)略合作，提升奧布替尼的可及性，惠及更多患者。

BTK抑制劑全球研發(fā)概況

BTK抑制劑黃金賽道的魅力吸引了全球眾多藥企加入。除了B細(xì)胞淋巴瘤，自體免疫疾病也是重要的潛在治療領(lǐng)域?？梢钥吹?，已上市的奧布替尼、澤布替尼、伊布替尼仍然在積極拓展其他適應(yīng)癥，以及單藥和聯(lián)用的治療模式，并且進(jìn)行國際化布局。隨著更多BTK抑制劑品種、更多適應(yīng)癥獲批，價(jià)格會進(jìn)一步降低，將會惠及更多患者。

圖表8. 全球在研BTK抑制劑

來源：中康資訊FIC Intelligence，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

結(jié) 語

目前全球獲批的BTK抑制劑僅有5個，處于一種少數(shù)寡頭競爭的格局，然而伊布替尼憑借在創(chuàng)新藥中尤為顯著的先發(fā)優(yōu)勢，占據(jù)了大量海外市場份額，阿卡替尼、澤布替尼仍未放量，tirabrutinib還局限在日本市場。幸運(yùn)的是，在中國這個龐大的新興市場，伊布替尼上市時間較短，后起之秀奧布替尼尚能通過差異化的優(yōu)勢，后來居上。