2020年的最后一天，當(dāng)全國人民為新冠疫情近期的波動而再度憂心時，大好消息傳來。在國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制于當(dāng)天上午舉行的新聞發(fā)布會上，國家藥監(jiān)局副局長陳時飛宣布，國家藥監(jiān)局于12月30日晚，已經(jīng)依法附條件批準(zhǔn)了國藥集團(tuán)中國生物北京公司新冠病毒滅活疫苗的注冊申請(CXSS2000061)。在新冠肺炎全球報告病例超過8000萬，并且疫情持續(xù)進(jìn)展的形勢下，國內(nèi)外數(shù)款新冠預(yù)防疫苗的近日獲批無疑是舉世矚目的重大消息。

在幾乎籠罩了整個2020年的疫情陰霾之下，疫苗獲批固然是振奮人心的天大之喜，然而問題隨之而來：新冠疫苗哪種更好(安全性、有效性)？價格多少(可負(fù)擔(dān)性)？產(chǎn)能及推廣計劃如何(可及性)？國際合作如何開展(公共衛(wèi)生安全)？

 新冠疫苗的有效性 

目前全球共有5款新冠疫苗獲得藥監(jiān)機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)，按照時間順序依次為：俄羅斯加馬列亞(Gamaleya)中心的Sputinik-V(衛(wèi)星五號)疫苗、輝瑞/BioNTech的核酸疫苗BNT162b2、莫德納(Moderna)的核酸疫苗mRNA-1273、阿斯利康/牛津大學(xué)的病毒載體疫苗AZD1222，以及國藥中生北京公司的滅活疫苗(圖表1)。

圖表1. 全球獲得藥監(jiān)機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)上市的新冠疫苗(截至2020.12.31)(點擊圖片放大)

來源：公開信息，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

加馬列亞(Gamaleya)流行病與微生物學(xué)國家研究中心研發(fā)的Ad5/Ad26腺病毒載體疫苗在完成II期臨床試驗后就被俄羅斯聯(lián)邦衛(wèi)生部于8月批準(zhǔn)上市，但是未受到世界衛(wèi)生組織(WHO)的認(rèn)可。 其余4款新冠疫苗均在提交III期臨床試驗數(shù)據(jù)之后，于12月獲批上市。 國藥中生的滅活疫苗是附條件批準(zhǔn)，國外的3款疫苗則是緊急使用許可(EUA)。

通俗的說，疫苗的有效性是指健康人在接種疫苗之后，在接觸病原體的時候，是否會被感染，或者感染程度的輕重。如果接種者不被感染，或者感染程度較低，那么就可以認(rèn)為疫苗是有效的。有效性的評價主要包括三個方面：保護(hù)效力、保護(hù)持久性，以及免疫程序和接種途徑，其中保護(hù)效力為主要終點。國家藥監(jiān)局(NMPA)和美國FDA的新冠疫苗研發(fā)生產(chǎn)相關(guān)指南均參照了世衛(wèi)組織制定的新冠疫苗目標(biāo)產(chǎn)品特性(TPP, target product profiles)，但是相比之下，國家藥監(jiān)局對有效性的要求最高，而FDA的要求最寬松(圖表2)。

圖表2. 一些機(jī)構(gòu)對新冠疫苗有效性的要求比較(點擊圖片放大)

來源：NMPA，WHO，F(xiàn)DA，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

從保護(hù)效力來看，獲批的5款疫苗全部達(dá)到了WHO的要求。國藥中生北京公司新冠滅活疫苗的79.34%有效率來自III期臨床試驗的期中分析。因為國內(nèi)疫情緩和，大規(guī)模III期臨床試驗在阿聯(lián)酋和巴林等多個國家進(jìn)行，接種人數(shù)超過6萬人，涵蓋了125個國籍，完成了階段性保護(hù)率數(shù)據(jù)的評價，超過了世衛(wèi)組織規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)。在I、II期臨床試驗中，接種6個月以上，抗體仍然能夠維持在較高水平。12月9日、13日，阿聯(lián)酋和巴林兩個國家分別批準(zhǔn)了國藥中生新冠滅活疫苗正式注冊上市。

藥審中心(CDE)在8月制定的新冠疫苗臨床評價指導(dǎo)原則對附條件上市申請的條件作出了限定：如III期臨床試驗期中分析結(jié)果顯示出試驗疫苗具有明確可接受的保護(hù)效力，但由于臨床試驗并未結(jié)束，結(jié)果并不穩(wěn)健，尚未達(dá)到可提前終止試驗的標(biāo)準(zhǔn)時，經(jīng)獲益風(fēng)險評估，可將數(shù)據(jù)用于申請附條件批準(zhǔn)上市，同時繼續(xù)完成臨床試驗。接下來，國家集團(tuán)中生北京公司需要繼續(xù)按計劃開展III期臨床試驗，根據(jù)取得的試驗數(shù)據(jù)、上市后接種中的異常反應(yīng)等情況，及時更新、補(bǔ)充疫苗的說明書，并按照規(guī)定向藥監(jiān)部門申請核準(zhǔn)或者備案。

隨著研究樣本的增大及免疫程序的優(yōu)化，國藥中生新冠滅活疫苗的保護(hù)率很有可能會得到提升。這種情況已經(jīng)出現(xiàn)在阿斯利康的新冠疫苗AZD1222的III期臨床研究中。雖然國藥中生新冠滅活疫苗的有效率目前低于國外的兩款核糖核酸(RNA)疫苗，但常規(guī)冰箱冷藏即可的儲存條件相比RNA疫苗極低的保存溫度具有極大的優(yōu)越性，可以有效降低成本，特別適合于發(fā)展中國家。

 新冠疫苗的安全性 

預(yù)防性疫苗的接種對象是健康人群，因此疫苗本身的安全性是最基本的底線，通常在大規(guī)模臨床試驗中進(jìn)行觀察。疫苗的安全性一般是指在接種疫苗后，接種者是否會發(fā)生不良反應(yīng)，以及不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度。如果接種者不良反應(yīng)較輕、持續(xù)時間較短，無嚴(yán)重不良反應(yīng)(SAE)，或發(fā)生率極低，即可認(rèn)為疫苗是安全的。

疫苗的安全性風(fēng)險主要來源三個方面：疫苗主要活性成分的安全性；工藝相關(guān)的安全性，如載體/遞送系統(tǒng)、佐劑、輔料等；人體免疫反應(yīng)帶來的安全性問題，如抗體依賴增強(qiáng)效應(yīng)(ADE,antibody dependence enhancement)/疫苗增強(qiáng)型疾病(VED, vaccineenhanced disease)。國家藥監(jiān)局對于新冠疫苗安全型的要求基本與世衛(wèi)組織和FDA基本相同，但是考慮到新冠病毒的變異性，特別強(qiáng)調(diào)新冠疫苗不應(yīng)有ADE風(fēng)險。當(dāng)人感染病毒痊愈后，免疫系統(tǒng)會產(chǎn)生相應(yīng)抗體。然而，當(dāng)人再次感染變異后的病毒后，原先的抗體與病毒結(jié)合后，其Fc段與免疫細(xì)胞表面的Fc受體結(jié)合，從而使病毒更容易進(jìn)入免疫細(xì)胞。這種現(xiàn)象稱為抗體依賴增強(qiáng)效應(yīng)(ADE)(圖表3)。

圖表3. 一些機(jī)構(gòu)對新冠疫苗安全性的要求比較(點擊圖片放大)

來源：NMPA，WHO，F(xiàn)DA，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

今年6月，衛(wèi)健委依照《新冠病毒疫苗緊急使用方案》，對高風(fēng)險人群開展了新冠疫苗的緊急接種。至11月底，累計接種超過了150萬劑次，其中約6萬人前往境外高風(fēng)險地區(qū)工作，沒有出現(xiàn)嚴(yán)重感染的病例，一定程度上證明了安全性和有效性。為了防范冬春季節(jié)疫情爆發(fā)，也為了保護(hù)感染風(fēng)險相對較高的人群，衛(wèi)健委于12月15日正式啟動了我國重點人群的接種工作，半個月累計接種超過了300萬劑次。不良反應(yīng)的發(fā)生率與常規(guī)接種的滅活疫苗接近，主要為局部疼痛、局部硬結(jié)等。輕度發(fā)熱的病例不到0.1%，過敏反應(yīng)等比較嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生率大約為百萬分之二。

 新冠疫苗的可及性和可負(fù)擔(dān)性 

新冠疫苗的可及性主要受產(chǎn)能影響。目前國產(chǎn)新冠疫苗中，除了國藥中生北京公司的新冠滅活疫苗已獲批，還有3條技術(shù)線的4個疫苗處于III期臨床試驗階段，包括國藥中生武漢公司的滅活疫苗、科興中維的滅活疫苗、康希諾與軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院聯(lián)合研發(fā)的腺病毒載體疫苗，以及智飛生物與中科院微生物所聯(lián)合研發(fā)的重組蛋白疫苗。隨著這些新冠疫苗的陸續(xù)上市，各條技術(shù)路線的產(chǎn)能都將得到增長。截至目前，國藥中生北京公司、國藥中生武漢公司、科興中維三家企業(yè)已經(jīng)完成了今年的產(chǎn)能建設(shè)任務(wù)，并且其新冠滅活疫苗的高生物安全等級的生產(chǎn)車間已經(jīng)通過安全驗收。

國外的主要疫苗企業(yè)可以通過自建或?qū)で笸獠緾DMO合作等形式來擴(kuò)大新冠疫苗產(chǎn)能。估計2020年各家疫苗企業(yè)能夠達(dá)到1億劑左右的年產(chǎn)能水平，2021年底前產(chǎn)能將擴(kuò)充到10億劑左右的規(guī)模。美歐發(fā)達(dá)國家政府通過簽訂大額訂單方式提前鎖定新冠疫苗產(chǎn)能(圖表4)。

圖表4. 全球新冠疫苗產(chǎn)能、定價及訂單情況(點擊圖片放大)

來源：公開信息，公司官網(wǎng)，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

新冠疫苗的可負(fù)擔(dān)性主要是受定價影響，需要考慮兩個方面：首先，疫苗是用于解決公共衛(wèi)生危機(jī)的根本辦法，民眾都享有平等的使用權(quán)，這使得疫苗具有了公共產(chǎn)品的屬性；其次，既然疫苗是公共產(chǎn)品，不以獲利為目的，那么其定價依據(jù)只能是成本。此外，隨著疫苗需求的擴(kuò)大，生產(chǎn)規(guī)模隨之?dāng)U大，生產(chǎn)成本也會得到降低。新冠疫苗的研發(fā)過程大多得到了政府等外部援助，那么企業(yè)回收研發(fā)成本的壓力相對較小，那么制定公允價格的壓力也相對較小。新冠疫苗還有極大的可能被納入各國的免疫計劃，那么對于接種者會完全免費或者僅支付較小的一部分。

 新冠疫苗哪家強(qiáng) 

目前全球在研新冠疫苗超過230項，其中60多項已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗階段，16項進(jìn)入III 期臨床試驗。這些新冠疫苗研發(fā)項目涉及9種技術(shù)路線，包括滅活疫苗、減毒活疫苗、病毒樣顆粒疫苗(VLP)、蛋白亞單位疫苗、非復(fù)制病毒載體疫苗、復(fù)制病毒載體疫苗、DNA疫苗、RNA疫苗和T細(xì)胞疫苗。國內(nèi)在研新冠疫苗涉及5種技術(shù)路線，包括滅活疫苗、腺病毒疫苗、蛋白亞單位疫苗、核酸疫苗，以及以流感病毒為載體的弱毒苗。

不同技術(shù)路線的疫苗各有優(yōu)勢，不能簡單比較，這也是目前全球新冠疫苗研發(fā)百花齊放的原因之一。國內(nèi)研發(fā)進(jìn)度前列的滅活疫苗和蛋白亞單位疫苗，已經(jīng)在全球經(jīng)過了數(shù)十年甚至上百年，數(shù)十億甚至上百億人次的使用，安全性、有效性、可及性在實際應(yīng)用中久經(jīng)考驗，得到了充分的驗證。新技術(shù)類型的疫苗雖然尚未臨床應(yīng)用，但隨著科技的不斷發(fā)展，未來的疫苗一定會有更好的表現(xiàn)。

新技術(shù)疫苗在臨床使用中要秉持更加謹(jǐn)慎的態(tài)度，逐步推廣接種：第一步，重點人群、易感人群進(jìn)行接種；第二步，高危人群(老年人和有基礎(chǔ)疾病的人群)；第三步，全人群。在接種工作中，需要建立完善的接種點設(shè)置規(guī)范，嚴(yán)格培訓(xùn)醫(yī)護(hù)人員嚴(yán)格，建立接種者篩查、不良反應(yīng)監(jiān)測、應(yīng)急救治以及嚴(yán)重不良反應(yīng)的專家會診等一系列制度，來確保接種工作安全順利。

 結(jié) 語 

世界各國、各民族是風(fēng)雨同舟、休戚與共的命運共同體。面對席卷全球的公共衛(wèi)生危機(jī)，所有制藥企業(yè)和研發(fā)單位只有一個共同的對手，那就是新冠病毒。在新冠疫苗的研發(fā)中，應(yīng)當(dāng)充分尊重科學(xué)原則。在新冠疫苗研發(fā)方面領(lǐng)先的國家應(yīng)該攜起手來，共同推動全球疫苗的公平分配，爭取早日實現(xiàn)抗疫戰(zhàn)斗的勝利，恢復(fù)秩序，共同發(fā)展。