文/湯泰萌

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Fast follow首先是“Fast”，其次才是“Follow”。

藥物創(chuàng)新的重要性不言而喻。從宏觀的層面，藥物創(chuàng)新可進(jìn)一步滿(mǎn)足廣大人民群眾的臨床需求，推動(dòng)經(jīng)濟(jì)高速增長(zhǎng)；從中觀的層面，藥物創(chuàng)新可進(jìn)一步提升制藥行業(yè)產(chǎn)能，推動(dòng)行業(yè)高端、創(chuàng)新發(fā)展；從微觀的層面，藥物創(chuàng)新可助力有實(shí)力、有潛力的制藥企業(yè)做大做強(qiáng)，為企業(yè)創(chuàng)造生存和發(fā)展的空間。中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)執(zhí)行會(huì)長(zhǎng)宋瑞霖認(rèn)為：“當(dāng)下大部分的藥物研發(fā)仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于疾病發(fā)展，這是一個(gè)重大挑戰(zhàn)。創(chuàng)新者從來(lái)不敢停下腳步的原因在于，社會(huì)有需要，患者在等待。”拋開(kāi)宏觀端，回到企業(yè)端，究竟中國(guó)制藥企業(yè)應(yīng)當(dāng)選擇哪一種研發(fā)模式，本文就此問(wèn)題一探究竟。

新藥研發(fā)模式

總的來(lái)說(shuō)，新藥研發(fā)包括三條路徑，首創(chuàng)新藥模式（First-in-class）、快速追蹤新藥模式Fast follow以及Me-Only模式。

表1 研發(fā)三種模式中靶點(diǎn)與化合物的區(qū)別

First-in-class模式是新藥研發(fā)最高級(jí)的模式，即基于多年基礎(chǔ)研究的原始創(chuàng)新，是真正的多學(xué)科、投資高、周期長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)大的研發(fā)模式。根據(jù)FDA定義，被授予First-in-class的藥物是指使用全新的、獨(dú)特的作用機(jī)制來(lái)治療某種疾病的藥物。這要求制藥企業(yè)在尋找靶點(diǎn)、確定靶點(diǎn)、優(yōu)化化合物后搶抓時(shí)間，開(kāi)展研究；同時(shí)不斷挖掘產(chǎn)品，用更廣闊和完整的格局來(lái)評(píng)價(jià)產(chǎn)品。數(shù)據(jù)顯示，在一個(gè)first-in-class上市之前，已有大批同類(lèi)研究在開(kāi)展。因此，F(xiàn)irst-in-class的上市基于天時(shí)地利人和——不光擁有成功的運(yùn)氣，也要有競(jìng)爭(zhēng)者失敗的契機(jī)。禮來(lái)亞洲基金合伙人林亮認(rèn)為，以 “一行白鷺上青天”形容First-in-class再貼切不過(guò)。First-in-class即是一行白鷺中的第一只，前面一片漆黑，很孤獨(dú)，后面卻是黑壓壓的一片，壓力很大。Fast follow模式為模仿性創(chuàng)新，即對(duì)First-in-class藥物的跟蹤性新藥研究，包括Me-too、Me-better、Me-worse和Me-best。Fast follow的共同特點(diǎn)為在不侵犯他人專(zhuān)利的情況下，在已有靶點(diǎn)的基礎(chǔ)上，對(duì)新藥進(jìn)行較大的分子結(jié)構(gòu)改造或修飾，尋找作用機(jī)制相同或相似，具有新治療效果的新藥物。Fast follow本質(zhì)是新的化學(xué)實(shí)體（NCE），具有自己的知識(shí)產(chǎn)權(quán)。其中，Me-too類(lèi)藥物對(duì)已有藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)改變較小，在作用機(jī)理和治療效果上與First-in-class較為類(lèi)似；Me-better做的深入一些，藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)變動(dòng)較大，得到的化合物在藥理、毒理、藥代動(dòng)力學(xué)角度更有優(yōu)勢(shì)；Me-worse顧名思義，即新的化合物不具備太多的優(yōu)勢(shì)；Me-best即顯著優(yōu)于First-in-class藥物，但這類(lèi)藥物可遇而不可求，只有當(dāng)首創(chuàng)藥存在巨大的臨床漏洞時(shí)，后來(lái)者方有切入機(jī)會(huì)。Me-only是一種特殊的First-in-class，與First-in-class不同點(diǎn)在于， Me-only類(lèi)的藥物由于獨(dú)特的構(gòu)效關(guān)系和機(jī)理，很難被Me-too，確保了藥物的長(zhǎng)期盈利。但是缺點(diǎn)在于前期需要更加廣泛的立項(xiàng)，前期風(fēng)險(xiǎn)較高。

中國(guó)制藥企業(yè)采取的研發(fā)模式

（1）First-in-class鳳毛麟角就數(shù)量而言，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，1999-2018年FDA共批準(zhǔn)620個(gè)新藥，而被授予first-in-class資格的僅194個(gè)，一年不足十個(gè)。就支出而言，醫(yī)藥創(chuàng)新領(lǐng)域存在“雙十”定律，即一款創(chuàng)新藥的成功研發(fā)需耗費(fèi)10億美元，花費(fèi)10年時(shí)間。2016年，塔夫茨研究所（Tufts Center）數(shù)據(jù)顯示，first-in-class藥物研發(fā)的平均成本高達(dá)26億美元，當(dāng)然，Tufts的研究將新藥研發(fā)的資本時(shí)間成本與機(jī)會(huì)成本納入考慮。例如一款藥企研發(fā)成功了一款藥物，但失敗了9款藥物，在Tufts的算法中，9款失敗藥物的成本亦納入成功的藥物支出中。以雙十為參考，即創(chuàng)新藥一年的研發(fā)支出為1億美金，約為7億人民幣。縱觀A股市場(chǎng)，根據(jù)最新年報(bào)，2019年研發(fā)費(fèi)用超過(guò)10億元的制藥企業(yè)屈指可數(shù)，僅有恒瑞醫(yī)藥（38億元）、復(fù)星醫(yī)藥（20億元）、上海醫(yī)藥（13億元）、科倫藥業(yè)（12億元）、華東醫(yī)藥（10億元）5家。因此，即使國(guó)內(nèi)制藥龍頭，亦難以承擔(dān)First-in-class藥物的研發(fā)投入及失敗風(fēng)險(xiǎn)，在原始創(chuàng)新面前亦舉步維艱，如履薄冰。更不用提一些創(chuàng)新型企業(yè)在FIC開(kāi)發(fā)中艱難度日，澤生科技砸鍋賣(mài)鐵開(kāi)發(fā)紐蘭格林，在2月12日被NMPA不予批準(zhǔn)上市后，目前前途未卜。

諾華三聯(lián)療法Enerzair Breezhale哮喘IIIb期臨床達(dá)主要終點(diǎn)！

編譯丨newborn 諾華近日宣布評(píng)估單吸入器三聯(lián)療法Enerzair Breezhaler（QVM149，IND/GLY/MF）治療哮喘IIIb期ARGON研究的完整結(jié)果已發(fā)表于《Respiratory Medicine》。 結(jié)果顯示，每日一次單吸入器高劑量和中劑量Enerzair Breezhaler在改善病情不受控哮喘患者的...

圖 1 2018年全球制藥公司研發(fā)預(yù)算排行榜

因此，F(xiàn)irst-in-class究竟適合哪類(lèi)制藥企業(yè)呢？放眼全球，2018年，羅氏投入110億美元的研發(fā)費(fèi)用名列榜首；強(qiáng)生緊隨其后，研發(fā)費(fèi)用高達(dá)108億美元；默沙東研發(fā)支出位居第三，達(dá)97.5億美元。不得不承認(rèn)，國(guó)際龍頭制藥企業(yè)在研發(fā)投入上毫不手軟，不遺余力，我國(guó)制藥企業(yè)的研發(fā)實(shí)力距離國(guó)際龍頭企業(yè)仍有較大距離。（2）Fast follow彎道超車(chē)從資本、技術(shù)、人才等諸多角度分析，我國(guó)新藥研發(fā)無(wú)法直接進(jìn)入以技術(shù)領(lǐng)先性創(chuàng)新為主的階段，必須經(jīng)歷模仿性創(chuàng)新階段，因此Fast follow是國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)首選的研發(fā)路徑。以恒瑞制藥為例，盡管被譽(yù)為國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥龍頭，采用的策略卻均是快速追蹤，在PD-(L)1、BTK、CD47等熱門(mén)靶點(diǎn)上均有布局。國(guó)外藥企I期臨床數(shù)據(jù)公布后，恒瑞快速立項(xiàng)；國(guó)外藥企II期臨床數(shù)據(jù)公布后，恒瑞已經(jīng)申報(bào)臨床了，速度之快令人瞠目結(jié)舌。這不得不提及恒瑞的發(fā)家史，恒瑞最早是以小分子首仿藥而致富，在藥物晶型的構(gòu)建上擁有豐富的經(jīng)驗(yàn)，這對(duì)于恒瑞轉(zhuǎn)型創(chuàng)新藥企奠定了良好的基礎(chǔ)。而一旦藥物上市，恒瑞龐大的銷(xiāo)售軍團(tuán)一擁而上，迅速搶占市場(chǎng)。畢竟，1.4w人的銷(xiāo)售團(tuán)隊(duì)?wèi)?zhàn)斗力可真不是“蓋”的。

做時(shí)間的朋友，與時(shí)間賽跑

從Fast follow的角度，制藥企業(yè)和投資者均須格外關(guān)注時(shí)間的緊迫性。在PD-1抗體顯示了廣泛的臨床療效后，國(guó)內(nèi)興起了PD-1研發(fā)的熱潮。抗體的Follow本身門(mén)檻較低，因?yàn)閲?guó)內(nèi)的專(zhuān)利環(huán)境規(guī)定同靶點(diǎn)、不同序列即為法規(guī)上的新藥（Me-too），因此研發(fā)僅是相對(duì)簡(jiǎn)單的重復(fù)性工作。這導(dǎo)致國(guó)內(nèi)PD-1抗體的申報(bào)如雨后春筍般出現(xiàn)。但是，大量資源的堆砌卻極可能導(dǎo)致企業(yè)的血本無(wú)歸。FDA官員警告，PD-1領(lǐng)域研發(fā)泛濫，并指出默沙東仍然在K藥上不斷加大投資額。小企業(yè)與巨頭的研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)本已無(wú)過(guò)多優(yōu)勢(shì)，更何況K藥已上市許久。就好比“飛人”博爾特已跑出了50米，后來(lái)者想在百米追上談何容易？這類(lèi)研發(fā)企業(yè)和其投資者很有可能跟買(mǎi)彩票一樣，乘興而來(lái)，敗興而歸。低水平的重復(fù)研發(fā)并不能給制藥企業(yè)帶來(lái)良好的護(hù)城河。First in class的市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)源于先發(fā)優(yōu)勢(shì)，首創(chuàng)藥馬太效應(yīng)使得絕大多數(shù)Me-too、Me-better類(lèi)藥物只能在首創(chuàng)藥的夾縫中生存。更可怕的是，一旦低成本、低價(jià)格的仿制藥上市后，follower如果在療效上不具有顯著性?xún)?yōu)勢(shì)，則市場(chǎng)地位更加岌岌可危。有一條黃金定律值得參考，在首創(chuàng)藥上市三年內(nèi)的follower尚有一定市場(chǎng)空間；在首創(chuàng)藥上市5年后的follower市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)極大。這里不得不贊嘆前人的智慧，F(xiàn)ast follow首先是“Fast”，其次才是“Follow”。 參考資料：[1]How to improve R&D productivity：the pharmaceutical industry’s grand challenge[2]Cost to Develop and Win Marketing Approval for a New Drug Is $2.6 Billion[3]Cost of Developing a New Drug - Tufts Center for the Study of Drug Development[4]恒瑞醫(yī)藥2019年年報(bào)

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