文 | 湯泰萌

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近年來，生物醫藥領域逐步成為全球醫藥產業的重心，由于生物藥需求量不斷增長、多款原研生物藥專利到期以及技術研發水平不斷提升等諸多因素影響，生物類似藥也受到了前所未有的關注，成為藥企爭相進入的領域。在29日的DIA年會生物制品創新和產業化專場上，學者與企業人士多角度闡述了生物類似藥的定義及相關政策、市場情況。2015年以前，我國尚無生物類似藥明確定義，所有申請均按新生物制品管理。而經過一系列改革，2020年3月，注冊法規納入生物類似藥相關內容。在國家政策支持及市場引領下，或許以生物類似藥為抓手，入局研發熱潮，是企業實現“彎道超車”的捷徑。

生物類似藥與仿制藥

生物類似藥與仿制藥“和而不同”。2020年7月1日，《藥品注冊管理辦法》正式實施。在第四條中，明確生物制品按照生物制品創新藥、生物制品改良型新藥、已上市生物制品（含生物類似藥）等進行分類。對于化學藥分類而言，同樣包含三個層級，分別是化學藥創新藥、化學藥改良型新藥和仿制藥，與生物制品分類層級完全一致，因此，從某種意義上講，生物類似藥與仿制藥有諸多相似之處，但亦存在差別。生物類似藥突出相似，化學仿制藥強調相同。根據國家藥品監督管理局（NMPA）發布的《生物類似藥研發與評價技術指導原則（試行）》，生物類似藥（Biosimilar）是指在質量、安全性和有效性方面與已獲批準注冊的參照藥具有相似性的治療用生物制品。而仿制藥的概念則是指與商品名藥物在劑量、安全性、效力、質量、作用以及適應癥上相同的仿制品。前者突出相似，后者強調相同。這一差異源于生物藥與化學藥結構的不同，傳統化學藥物擁有精確的化學分子式和分子結構，而生物藥分子量較大，蛋白質、氨基酸等物質復雜的結構和作用方式難以實現準確復制。此外，即使分子式相同，且通過相同的細胞或微生物產生，生物藥的療效和安全性亦可能出現變化。

化學藥與生物藥的區別

全球生物類似藥市場規模分析

憑借特異性強、治療效果好和藥理活性高等特點，生物藥目前已成為世界上最炙手可熱的藥品。近年來，在年度全球藥品銷售Top 10榜單中，生物藥往往能占據7-8個席位。以2019年全球藥品銷售額Top10榜單為例，化學藥僅有阿哌沙班、來那度胺和利伐沙班入圍，其余的藥物均為生物藥，藥王修美樂繼續傲視群雄。2019年全球市場規模逼近3000億美元。在全球市場，生物藥市場規模屢創新高，且增速持續提升，2019年生物藥全球市場規模達2864億美元，同比增長9.4%。與生物藥接近10%的增速相比，化學藥的增速則相形見絀，2019年同比增長僅3.2%。未來，隨著技術的不斷進步及新靶點、新療法的不斷發現，生物制劑的市場規模有望持續提升。（值得注意的是，化學藥的市場規模仍遠超生物藥的市場規模，2019年全球化學藥市場規模達10380億美元，生物藥僅2864億美元，前者是后者的3倍）

2015-2019年全球生物藥市場規模及增速

資料來源：Frost Sullivan

全球生物類似藥增速較快，但整體規模較小。在生物類似藥市場，2019年全球市場規模達95億美元，2015-2019年的復合年增長率為37.5%，遠超生物藥市場的增速。不難發現，與2864億美元的生物藥相比，生物類似藥市場規模極小，僅占3.3%。造成這一現象的因素包含諸多方面，首先，跌落專利懸崖的生物藥市場規模有限。據Evaluate統計，到2020年，過專利保護期的生物藥市場規模達874億美金，僅占生物藥市場的1/3；其次，重磅產品的失去專利保護時間較短。修美樂的美國專利于2016年專利失效，美羅華的美國專利2015年失效，赫賽汀的美國專利2019年到期，時間均不長；最后，附加專利和持續進行的訴訟案件可以延長原研藥的專利，艾伯維曾表示，盡管修美樂的專利于2016年底失效，但在2022年前均無須擔心仿制藥競爭的問題。

2015-2019年生物類似藥全球市場規模及增速

資料來源：Frost Sullivan

我國生物類似藥市場規模分析

我國生物藥市場發展迅速，增速顯著高于全球水平。我國生物藥起步較晚，但生物藥市場發展勢頭良好，2019年市場規模達3172億元。2015年-2019年復合增長率超過25%。與全球10%的增速相比，我國生物藥市場仍處于發展的快車道中。

2015-2019年我國生物藥市場規模及增速

資料來源：Frost Sullivan

2019年以來，我國生物類似藥市場被徹底引爆。我國生物類似藥市場早年增速較為緩慢，2015年-2017年復合增長率僅15%，不及生物藥整體的增速。但該現象在2018年后出現了改變，尤其是在2019年，生物類似藥市場被徹底點燃，同比增長達75%，市場規模達28億人民幣。

2014-2019年我國生物類似藥市場規模及增速

資料來源：Frost Sullivan

生物類似藥的相繼獲批助力市場做大做強。2019年增速的顯著提升源于一批生物類似藥的相繼獲批，2019年亦被認為是我國生物類似藥的元年。2019年2月，復宏漢霖的利妥昔單抗（漢利康）獲批上市，2019年銷售額達到7900萬元，2020年上半年銷售額實現9580萬元。同年，百奧泰和海正藥業的阿達木單抗、齊魯制藥的貝伐珠單抗相繼獲批上市。截至2020年10月29日，共有8款生物類似藥獲批上市。隨著一批重磅產品的相繼上市，我國生物類似藥市場未來可期。

獲批上市的生物類似藥

我國生物類似藥研發動向

目前，我國生物類似藥的研發方興未艾，一大批企業均在此領域深耕細作。從趨勢上看，生物類似藥的研發主要呈現出研發熱情高昂、集中度高、競爭劇烈的發展態勢。我國生物類似藥在研數量全球領先。在DIA年會上CDE相關部門領導表示，我國目前約有270個生物類似藥處于研發狀態，其中一半處于臨床前研究階段，65個提交臨床申請。放眼全球，數據顯示，美國在研的生物類似藥為262個，韓國147個，歐洲80個，不難發現，我國在研的生物類似藥數量處于全球領先水平。這反映出制藥企業對生物類似藥的研發熱情高昂，但背后投射出你追我趕的激烈競爭局面。研發集中度高，競爭激烈。我國生物類似藥的研發主要集中在利妥昔單抗、曲妥珠單抗、阿達木單抗、英夫利昔單抗、依那西普和阿瓦斯汀六個單克隆抗體融合蛋白的藥物，主要對應CD20、Her2、TNF-α、VEGF等靶點。以阿達木單抗為例，除了已上市的三款生物類似藥，復宏漢霖的HLX-03、君實生物的UBP1211均已遞交上市申請，通化東寶、神州細胞、華海藥業等的TNF-α生物類似藥處于臨床III期研究階段。

我國生物類似藥面臨的挑戰與應對策略

雖然，生物類似藥市場發展前景廣闊，但仍然面對許多挑戰，CDE相關部門領導對此也做出解答。從國家層面講，法律法規和技術標準體系尚不完善，缺乏配套鼓勵政策，包括優先審評、支付體系、醫保政策等，缺乏完善的藥物警戒體系。所以進一步完善法律法規體系和技術標準體系、制定全生命周期配套鼓勵政策、完善藥物安全性監測系統成為下一步的重點工作。而在技術層面，這一領域本身存在許多不確定因素影響，在相似性評價標準、適應癥外推、逐步遞進研究之間評價的銜接等諸多方面都存在問題。需要監管機構、學術機構以及企業多方溝通交流，出臺相關指南，加強上市后風險控制和安全性監測。目前我國正處在由仿制為主到仿創結合的關鍵戰略機遇期，在“重大新藥創制”等科技專項的支持下，我國生物類似藥在研發各關鍵環節的總體能力顯著提升，產業化鏈條不斷完善。希望制藥企業能把握生物類似藥的發展機遇，與時間賽跑，在研發浪潮中沙海淘金。

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