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10月15日，天境生物宣布，將于2020年11月9日至14日舉行的第35屆癌癥免疫治療學會年會（SITC 2020）線上大會期間以海報形式公布其CD47單克隆抗體lemzoparlimab（也稱為TJC4）用于治療復發或難治性惡性腫瘤的美國1期劑量爬坡試驗數據，包括藥物臨床安全性數據、藥代動力學及藥效動力學數據以及初步的藥效數據等。自9月起，天境生物這家公司頻頻出現在聚光燈下，主要的原因在于其重點布局的藥物——CD47單抗TJC4。若論2019年最炙手可熱的靶點，PD-(L)1當之無愧。在O藥、K藥先后于國內上市后，國內君實、信達、恒瑞、百濟你追我趕，好不熱鬧。但是隨著企業如潮水般涌入，這一賽道的研發趨于擁擠，有分析師形容當下研發呈現出“替尼爆炸，PD-1泛濫”的態勢。對于制藥企業而言，高昂的研發回報取決于新靶點的開發和長期獨占的新適應癥。因此，醫藥企業的目光逐漸從熱門賽道移開，而從MNC吉利德和艾伯維的動作中，CD47開始進入大家的視線。目前，在CD47這一賽道，全球尚無產品上市，走在前列的國內制藥企業包括恒瑞醫藥、信達生物、宜明昂科、天境生物、杭州翰思生物等。

MNC與CD47

2020年3月2日，靠“瑞德西韋”大紅大紫的吉利德科學（Gilead Science）斥資49億美元收購生物技術公司Forty Seven（這家公司名字特別有意思，47意味著僅專注于CD47抗體研發），該交易總價是Forty Seven公司市值的兩倍。后者于2015年成立，近年來專注于CD47信號通路的研究，以期開發癌癥治療的創新療法。2020年9月4日，艾伯維與天境生物在創新CD47單抗TJC4的開發和商業化方面建立全球戰略合作關系。天境生物通過License out將獲得19.4億美元的分期里程碑付款，以及未來全球銷售額中高達兩位數的分級特許權使用費。CEO申華瓊博士在CHS2020峰會上指出：“天境生物的CD47單抗TJC4與其他已知的CD47抗體不同，擁有獨特的結合表位，可最小程度與紅細胞結合，而不產生凝聚作用，同時具有強大的抗腫瘤活性”。 CD47抗體開啟了調動巨噬細胞進行腫瘤免疫治療的大門。 隨著MNC的入局，CD47愈發受到關注。CD47是正常細胞都表達的一種蛋白（包括紅細胞），通過與體內免疫細胞（巨噬細胞）表面的SIRP-α結合抑制巨噬細胞的吞噬活性，發揮“別吃我”（don’t-eat-me）的作用。當細胞老化或病變時，細胞表面的CD47會逐漸喪失，巨噬細胞則可以“飽餐一頓”。但是，2009年，斯坦福大學的教授發現，幾乎每種類型的癌細胞也都存在大量的CD47蛋白，以幫助癌細胞逃脫巨噬細胞的吞噬。因此，抑制癌細胞CD47的表達成為腫瘤治療的路徑之一，CD47抗體通過阻斷癌細胞表面CD47的表達，實現免疫細胞的吞噬作用。上文所提及的Forty Seven與天境生物，均在研發阻斷CD47信號的單克隆抗體，其中，Forty Seven的Magrolimab處于1b期，天境生物的TJC4目前在美國開展I期臨床，在國內已獲批IND。

CD47抗體藥物的局限

然而，CD47抗體藥物并非完美。2017年，Arch Oncology終止了其CD47單抗Ti-061在歐洲的實體瘤臨床。無獨有偶，2018年，新基終止了其CD47單抗CC-90002治療急性髓性白血病的臨床試驗。這必須從單抗藥物的抗原結合片段（FAB，Fragment Antigen Binding）和可結晶段（FC，Fragment Crystallizable）說起。抗體FAB區域識別侵染源抗原后，FC區域可以與免疫細胞上的FC受體結合，進而啟動免疫細胞的應答功能，如吞噬及細胞毒殺等，對侵染源進行破壞清除。

CD47單抗作用圖

CD47抗體藥物會誘導巨噬細胞“誤殺”紅細胞。 在理想的情況下，CD47抗體的FC片段與巨噬細胞表面的SIRP-α結合，FAB片段則與癌細胞的CD47結合，阻斷“別吃我”信號，進而讓巨噬細胞吞噬癌細胞。但是，由于紅細胞也表達CD47，如果CD47單抗與紅細胞結合，有可能通過兩種機制破壞紅細胞：一是抗體與紅細胞的偶聯引起紅細胞凝集，引發紅細胞的裂解；二是抗體與紅細胞結合后，激活巨噬細胞吞噬紅細胞，引發貧血或血小板減少癥等毒性反應。

破局之路

在理解CD47抗體藥物引發的毒性反應后，科學家從CD47抗體的作用機理著手研究，CD47抗體的核心作用機理包括：一是阻斷CD47/SIRP-α“別吃我”信號，二是發揮單克隆抗體的抗體依賴細胞介導的細胞毒性作用（ADCC，Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity）和補體依賴的細胞毒性作用（CDC，Complement Dependent Cytotoxicity）。ADCC是指抗體介導免疫細胞直接殺傷癌細胞的作用，CDC是指抗體與抗原表位結合，形成的攻膜復合物裂解靶細胞的作用過程。在這兩種機制中，由于ADCC與CDC的作用過強，導致CD47抗體過量引導免疫細胞殺滅紅細胞，因此在設計中要降低ADCC與CDC的作用。但若僅依賴CD47/ SIRP-α本身的生理學功能，則不足以激活顯著的抗腫瘤應答。針對這兩種思路，不同的企業開始采用不同的改進策略。第一種思路是降低ADCC與CDC的強度，以降低CD47抗體對紅細胞的殺傷力。在這一思路下，企業開發IgG4抗體代替引發強烈ADCC和CDC效應的IgG1型抗體，以療效換取安全性。Trillium公司的TTI-622便是一款IgG4抗體，在試驗中發現該藥物會向巨噬細胞傳遞更適度的吞噬信號，在體外試驗中，TTI-622展現出不與人體紅細胞明顯結合的特性。在抗體類藥物亞類IgG的選擇上，宜明昂科創始人田文志認為：“針對免疫細胞的靶點，多選擇IgG4（如O藥、K藥）；針對腫瘤細胞的靶點，多選擇IgG1（如EGFR、Her2等靶點）。由于CD47在腫瘤細胞表達，按道理應選擇IgG1，但由于紅細胞也表達CD47，為了避免抗體與紅細胞結合，則不應選擇IgG1，否則會引起嚴重的血液毒性。”第二種思路是由于并非所有的抗體均會引起紅細胞的凝集，可篩選出不引起紅細胞凝集的抗體。但這一思路存在局限性，盡管CD47抗體對紅細胞的介導殺傷能力變低了，但是對血小板的殺傷能力依舊存在。第三種思路是采用沒有生物學活性的Fc端，徹底摒棄ADCC和CDC效用，僅依賴CD47/ SIRP-α本身的生理學功能。但由于僅依賴CD47和SIRP-α本身的生理學功能不足以激活抗腫瘤應答，其臨床療效會大打折扣，因此這一思路往往需要聯用其它藥物，如與CD20或PD-(L)1聯用以增強抗腫瘤效果。國內宜明昂科的IMM0306便是一款同時靶向CD47和CD20的雙特異性抗體，在解除“別吃我”信號發揮腫瘤免疫治療的同時降低CD47靶點的毒性，兼顧有效性和安全性。而信達生物的IBI-322同樣是一款雙特異性抗體，同時靶向CD47和PD-L1。由于IBI-322分子優先分布于PD-L1陽性腫瘤細胞，降低了CD47抗體的潛在副作用。1

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本文來源：新浪醫藥作者：湯泰萌
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