近日，強(qiáng)生旗下楊森宣布，歐盟委員會(huì)（EC）已授予其Imbruvica（伊布替尼）聯(lián)合利妥昔單抗（rituximab）一線治療慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）成人患者的上市批準(zhǔn)。

該決定是基于III期E1912研究（NCT02048813）的結(jié)果。該研究共評(píng)估了529例年齡≤70歲、先前未接受治療的CLL患者。研究中，這些患者隨機(jī)分配接受Imbruvica+利妥昔單抗方案（IR，n=354）或化學(xué)免疫治療方案（FCR，氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗，n=175）。主要終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期（PFS）、次要終點(diǎn)是總生存期（OS）。

結(jié)果顯示，與FCR治療組相比，Imbruvica+利妥昔單抗治療組PFS和OS均顯著提高。研究中的安全性數(shù)據(jù)與Imbruvica已知的安全性特征一致。該研究的四年隨訪結(jié)果已在2019年美國血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)上公布。中位隨訪48個(gè)月，IR方案組有73%的患者仍在接受Imbruvica治療，中位治療時(shí)間為43個(gè)月（范圍：0.2-61個(gè)月）。Imbruvica停藥后疾病進(jìn)展或死亡的中位時(shí)間為23個(gè)月。

與FCR方案組相比，IR方案組顯示出持續(xù)的卓越PFS益處（HR=0.39[95%CI:0.26-0.57]，p＜0.0001）、疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低61%。此外，與FCR方案組相比，IR方案組顯示出持續(xù)的卓越OS益處（HR=0.34；95%CI:0.15-0.79；p=0.009）、死亡風(fēng)險(xiǎn)降低66%。

安全性方面，IR方案組和FCR方案組觀察到3級(jí)和更高級(jí)別治療相關(guān)不良事件（TEAE）的患者比例分別為70%、80%（比值比[OR]=0.56；95%CI:0.34-0.90；p=0.013）。

伊布替尼是第一代口服的小分子BTK抑制劑，由強(qiáng)生和Pharmacyclics（艾伯維收購）首創(chuàng)，已于2013年通過美國FDA批準(zhǔn)用于套細(xì)胞淋巴瘤的二線治療，隨后適應(yīng)癥不斷拓展。

國內(nèi)方面，伊布替尼（商品名：億珂^?）已于2017年在國內(nèi)獲批上市，用于既往至少接受過一種治療的成人慢性CLL/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）患者以及既往至少接受過一種治療的套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者的治療，為治療淋巴瘤亞型的創(chuàng)新靶向口服藥。早先國內(nèi)市場(chǎng)上伊布替尼零售價(jià)為48600元（140mg*90粒/盒）。到了18年10月伊布替尼通過醫(yī)保價(jià)格談判以17010元（140mg*90粒/盒）的醫(yī)保支付標(biāo)準(zhǔn)納入醫(yī)保目錄。 

目前，全球已有四款BTK抑制劑獲批，另外3款為第二代BTK抑制劑分別是阿斯利康的阿卡替尼（Calquence）、百濟(jì)神州的澤布替尼（Brukinsa）以及小野制藥的Tirabrutinib（Velexbru）。第二代BTK抑制劑能高度特異性抑制BTK，有效減少第一代Imbruvica的非靶向抑制作用。

阿卡替尼是一種不可逆的第二代BTK抑制劑，由阿斯利康研發(fā)，于2017年10月在美國上市，是第二個(gè)上市的BTK抑制劑。與伊布替尼相比，具有高度特異性，幾乎不抑制EGFR、TEC和ITK，因而其毒性較低。阿卡替尼所具有的療效好、副作用小、價(jià)格低等優(yōu)點(diǎn)也使得阿卡替尼具有較大的市場(chǎng)潛力。

澤布替尼是另一種選擇性BTK抑制劑，由百濟(jì)神州自主研發(fā)。在R R B細(xì)胞惡性腫瘤中的早期研究中已證實(shí)其臨床活性和耐受性。作為跟隨性藥物，澤布替尼雖然省去了靶標(biāo)（概念）驗(yàn)證，但在安全和有效性上應(yīng)優(yōu)于依布替尼和阿卡替尼。澤布替尼最初于2019年11月獲美國FDA批準(zhǔn)上市，成為首個(gè)由中國公司研發(fā)并獲得FDA批準(zhǔn)的新型抗癌藥，被授予了加速批準(zhǔn)、突破性療法認(rèn)定和孤兒藥認(rèn)定。

今年6月3日，澤布替尼膠囊（商品名：百悅澤）在國內(nèi)獲批上市，用于既往至少接受過一種治療的成人MCL患者和既往至少接受過一種治療的成人慢性CLL/SLL患者。

Tirabrutinib與阿卡替尼相似，是一種高選擇性BTK抑制劑，由小野制藥研發(fā)，目前僅在日本獲批。Tirabrutinib在臨床上沒有發(fā)現(xiàn)明顯的腹瀉、關(guān)節(jié)痛或心律失常，給R/R CLL患者的長(zhǎng)期治療帶來優(yōu)勢(shì)，是一種可耐受的替代伊布替尼的藥物。

另外，國內(nèi)方面還有諾誠健華的奧布替尼上市審批流程正在如期進(jìn)行，預(yù)計(jì)在四季度獲得國家藥監(jiān)局的上市批準(zhǔn)。獲批適應(yīng)癥分別為復(fù)發(fā)難治性CLL/SLL和復(fù)發(fā)難治性MCL。同時(shí)該公司還在探索BTK抑制劑的適應(yīng)癥擴(kuò)展和聯(lián)合用藥機(jī)會(huì)。

現(xiàn)在已有的上市BTK抑制劑藥物主要針對(duì)腫瘤相關(guān)適應(yīng)癥，其他的開發(fā)管線開始逐步關(guān)注免疫及炎癥領(lǐng)域等其他應(yīng)用。例如，羅氏在研BTK抑制劑針對(duì)于蕁麻疹已進(jìn)入3期臨床，Principia Biopharma公司開發(fā)的Rilzabrutinib治療天皰瘡也已走向最終臨床階段。這些或?qū)锽TK抑制劑開拓一片新藍(lán)海，擠占更多市場(chǎng)份額。