文/藥瘋

投稿郵箱：yiyao@yidu.sinanet.com

◆  ◆  ◆

前不久，諾誠(chéng)健華發(fā)布了2020年度中期業(yè)績(jī)報(bào)告，介紹了公司重要品種推進(jìn)進(jìn)度及部分在研項(xiàng)目，其中的SHP2靶點(diǎn)抑制劑格外吸睛。其SHP2為強(qiáng)效口服變構(gòu)抑制劑，代號(hào)為ICP-189，適應(yīng)癥擬用于實(shí)體瘤的治療，并可用作單藥療法及/或結(jié)合其他抗腫瘤藥的聯(lián)合療法，計(jì)劃2021年下半年向NMPA提交IND申請(qǐng)。

由以上信息不難反推，SHP2抑制劑這個(gè)品種的臨床前藥學(xué)、藥效藥代、毒理毒代等試驗(yàn)應(yīng)該已經(jīng)完成了大部分內(nèi)容。那么，SHP2這個(gè)靶點(diǎn)、通路及其抑制劑到底有哪些特點(diǎn)呢？創(chuàng)新型企業(yè)為何會(huì)選中這個(gè)靶點(diǎn)呢？

圖1.1  諾誠(chéng)健華藥品研發(fā)pipeline

（圖片源：諾誠(chéng)健華醫(yī)藥有限公司-截至二零二零年六月三十日止六個(gè)月中期業(yè)績(jī)公告）

1. SHP2靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

通過文獻(xiàn)查詢，蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）催化磷酸酪氨酸的去磷酸化，是哺乳動(dòng)物信號(hào)傳導(dǎo)中的關(guān)鍵控制元件，其生物學(xué)功能的偏差會(huì)引起機(jī)體調(diào)控紊亂而導(dǎo)致癌癥、糖尿病、自身免疫性疾病等多種疾病的發(fā)生。其中，含Src 同源2結(jié)構(gòu)域蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP2），是目前PTP家族中唯一被證實(shí)的原癌蛋白。

圖2.1  SHP2結(jié)構(gòu)及激活過程

（圖片源：Acta Pharmaceutica Sinica B https://doi.org/10.1016/j.apsb.2020.07.010）

2. SHP2信號(hào)通路特點(diǎn)

SHP2被認(rèn)為是一個(gè)理想的癌癥干預(yù)靶標(biāo)，主要表現(xiàn)在3個(gè)方面：首先，SHP2是多條激活RAS信號(hào)通路的共有節(jié)點(diǎn)，激活RAS對(duì)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活都非常重要，幾乎所有的RTK通過激活SHP2來啟動(dòng)RAS信號(hào)通路，因此一個(gè)合適的SHP2抑制劑可以對(duì)不同的RTK基因突變“一網(wǎng)打盡”，有潛力成為廣譜抗癌藥物。

圖3.1  SHP2靶點(diǎn)在腫瘤過程中的多種作用

（圖片源：Pharmacological Research. 2019 https://doi.org/10.1016/j.phrs.2019.104595）

其次，由于蛋白酪氨酸激酶（PTK）與SHP2信號(hào)通路的重疊，SHP2抑制劑可以與激酶抑制劑聯(lián)用對(duì)相互連接的信號(hào)通路進(jìn)行雙重抑制，這種組合療法比單一療法更有效，既不易產(chǎn)生耐藥性，又能逆轉(zhuǎn)PTK抑制劑的獲得性耐藥性；最后，SHP2還參與程序細(xì)胞死亡檢查點(diǎn)PD-1/PD-L1的信號(hào)通路，調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活性。

圖3.2  T細(xì)胞中SHP2調(diào)控的信號(hào)通路

（圖片源：Pharmacological Research. 2019 https://doi.org/10.1016/j.phrs.2019.104595）

3. SHP2抑制劑開發(fā)統(tǒng)計(jì)

目前，全球SHP2抑制劑尚無產(chǎn)品上市，進(jìn)入臨床階段開發(fā)的品種極少。除此次諾誠(chéng)健華披露的ICP-189外，進(jìn)入臨床階段的SHP2抑制劑還有Revolution Medicines/賽諾菲共同研發(fā)RMC-4630（I/II期）、Relay Therapeutics公司開發(fā)的RLY-1971（I期），以及國(guó)內(nèi)藥企北京加科思開發(fā)的JAB-3068（IIa期）、JAB-3312（I期）。這里著重介紹下同為國(guó)內(nèi)藥企加科思的兩個(gè)SHP2抑制劑產(chǎn)品。

JAB-3068為北京加科思第一個(gè)自主研發(fā)的原創(chuàng)新藥SHP2抑制劑，當(dāng)前已獲得多種實(shí)體瘤的IIa期臨床研究批件并獲得美國(guó)FDA用于食道癌治療的孤兒藥認(rèn)定。其中，于中國(guó)開展的臨床試驗(yàn)，單藥用于食管鱗癌/頭頸鱗癌/非小細(xì)胞肺癌已經(jīng)入到II期階段，與PD-1抗體聯(lián)用處于申報(bào)臨床狀態(tài)。

而另一個(gè)品種JAB-3312，為加科思自主設(shè)計(jì)開發(fā)、具有全球知識(shí)產(chǎn)權(quán)的小分子口服抗腫瘤藥物，已獲得美國(guó)FDA和中國(guó)NMPA新藥臨床許可，單藥用于實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)已進(jìn)入I期。

圖4.1  北京加科思SHP2臨床階段項(xiàng)目

（圖片源：http://www.jacobiopharma.com/）

4.小結(jié)

綜上，不難看出，SHP2為腫瘤領(lǐng)域非常新的靶點(diǎn)，全球?qū)τ谄湟种苿┑拈_發(fā)也是數(shù)量極少。從靶點(diǎn)來看，其相關(guān)于重要信號(hào)通路，成藥的可能性還是很大的；而對(duì)于抑制劑的開發(fā)，國(guó)內(nèi)加科思更為領(lǐng)先，且有兩款藥物在臨床，整體靠前。再回頭看諾成健華的品種管線，其創(chuàng)新質(zhì)量非常高，布局思路非常清晰，老靶點(diǎn)做的極少，未來期望值很高。

參考來源：

1.《諾誠(chéng)健華醫(yī)藥有限公司-截至二零二零年六月三十日止六個(gè)月中期業(yè)績(jī)公告》

2.蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2及其抑制劑的研究進(jìn)展.藥學(xué)進(jìn)展

3.Pharmacological Research. 2019 https://doi.org/10.1016/j.phrs.2019.104595

4.Acta Pharmaceutica Sinica B.https://doi.org/10.1016/j.apsb.2020.07.010

5.Journal of Pharmacological Sciences. https://doi.org/10.1016/j.jphs.2020.06.002

6.Cellular Signalling. doi:10.1016/j.cellsig.2007.10.002

7.Seminars in Cell & Developmental Biology. doi.org/10.1016/j.semcdb.2014.09.013

8.Pharmaproject Date

推薦閱讀