文/藥瘋

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乳腺癌，女性第一大癌，嚴重威脅生命健康，藥物開發一直火熱！至今，已有多類藥物用于其預防和治療，CDK4/6抑制劑就是非常重要的一類靶向藥物！輝瑞公司的Palbociclib，作為first-in-class品種，2019年全球銷售額近50億美元；而國內CDK4/6創新賽道，更是由江蘇恒瑞領跑，且多個知名創新型公司均有品種布局，競爭異常激烈！

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CDK4/6靶點通路介紹

CDK，細胞周期蛋白依賴性激酶，屬絲/蘇氨酸蛋白激酶家族，參與細胞周期，為腫瘤領域重要的開發靶點。CDKs主要分為兩類：一類參與細胞周期調控，主要包括CDK1、CDK2、CDK4、CDK6等；另一大類參與轉錄調節，主要包括CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11等。

圖1.1：CDKs驅動的細胞周期進程

（圖片來源：doi:10.1038/nrd4504）

其中，CDK4、CDK6被用于研究與開發的最為深入，在很多腫瘤中，都存在“cyclinD–CDK4/6–INK4–Rb通路”異常。這條通路的改變，可以加速G1期進程，使得腫瘤細胞增殖加快而獲得生存優勢。因此，對其的干預成為一種治療策略，CDK4/6也因此而成為重要的抗腫瘤靶點之一。

圖1.2：CDK4/6促進細胞周期進程的傳導通路（圖片來源：doi:10.1038/nrclinonc.2016.26）

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3個上市品種+重要臨床開發品種

全球范圍，目前已上市的CDK抑制劑已有3個，均靶向于CDK4/6，同期進入臨床階段的品種已有數十個，當然，仍以CDK4/6為主要開發方向。首個獲FDA批準上市的品種為Palbociclib（哌柏西利），由輝瑞開發（商品名Ibrance），適應癥為“與雌激素療法聯合用于雌激素受體陽性乳腺癌患者的治療”。憑借較好的藥效/藥代數據，2004年該品種即被開發用于治療實體瘤，后進一步隨著III期數據的反饋，FDA加速批準其與來曲唑聯合用藥用于治療HR+/HER2-絕經后轉移性乳腺癌的一線藥物。

圖2.1  Palbociclib~CDK4/6抑制劑（圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2020.05.001）全球銷售額方面，2015年上市的Palbociclib，于第2年（即2016年）即突破20億美元，且連年遞增，2019年已經成長為全球年銷近50億美元的品種，位列2019年全球藥品銷售榜單第15位，小分子第5位（前四分別為阿哌沙班、來那度胺、伊布替尼、利伐沙班）；經預測，其銷售額還會呈現一定的增長。

圖2.2：哌柏西利2015-2019年全球銷售額（年報數據）在首個藥物Palbociclib上市后，緊接著于2017年相繼兩個CDK4/6抑制劑獲批上市，分別是諾華公司的Ribociclib和禮來公司的Abemaciclib。Ribociclib，2017年3月獲FDA批準上市，適應癥為“用于治療絕經后婦女的HR+/HER2-的晚期或轉移性乳腺癌”。Abemaciclib，2017年9月獲FDA批準上市，用于與氟維司群聯用治療此前接受過內分泌療法但病情出現進展的HR+/HER2-的晚期或轉移性乳腺癌成人患者。后2018年獲FDA批準擴大適應癥，即與芳香酶抑制劑構成的組合療法作為初始療法治療患有HR+/HER2-的晚期或轉移性乳腺癌的絕經期患者。

圖2.3：FDA批準進入臨床試驗的CDK4/6抑制劑（圖片來源：/doi.org/10.1016/j.apsb.2020.05.001.）

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國內創新品種統計

國內CDK4/6抑制劑開發速度最快的為江蘇恒瑞開發的SHR6390，目前已經進入臨床III期，該品種最早于2014年注冊申報I類新藥，2018年開展聯合來曲唑治療HR+/HER2-的晚期乳腺癌Ib/II期臨床研究，2019年開展SHR6390聯合氟維司群治療二線HR+/HER2-的晚期乳腺癌的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照III期臨床研究。進入II期臨床的CDK4/6抑制劑當前共有3個，分別是貝達藥業的BPI-1178、重慶復創的FCN-437、兆科腫瘤藥物的Zotiraciclib。值得一提的，Zotiraciclib除了是CDK4/6抑制劑外，還是JAK及FLT-3抑制劑，臨床適應癥已擴展到膠質瘤和間變性星形細胞瘤。進入到臨床I期的品種則相對較多，國內＞10個品種在研；如上海君實生物、基石藥業、貝達藥業、正大天晴、江蘇豪森、四環醫藥、復星醫藥等均有品種布局。

表3.1：國內CDK4/6抑制劑開發靠前品種統計

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小結

綜上，即為CDK4/6抑制劑的當前全球開發狀態。從全球角度來看，Palbociclib的銷售額還在持續增長，榜單名次很容易再提一提；而國內創新品種的分布已成梯次，未來的競爭必將非常激烈。因此，在后的企業若想于CDK4/6領域有所作為，難度就非常大了。不過，CDKs畢竟是個龐大的家族，其他亞型的藥物開發也在火熱進行，一些品種的進展也是相當快的，未來前景還是非常不錯的！

參考資料：

1.Selective inhibition of CDK4/6: a safe and effective strategy for developing anticancer drugs. Acta Pharmaceutica.

2.Senescence as a therapeutically relevant response to CDK4/6 inhibitors. Oncogene.

3.The history and future of targeting cyclin-dependent kinases in cancer therapy. nature.com/reviews.

4.NATURE COMMUNICATIONS (2020)

5.Cyclin D as a therapeutic target in cancer. AUGUST.

6.CDK抑制劑在抗腫瘤領域的研發進展.藥學進展.

7.Pharmaproject

8.FDA官網/NMPA官網/CDE官網

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