文/藥瘋

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隨著發(fā)病率的逐漸走高，甲狀腺癌已受到越來越高的關(guān)注！2020年5月，美國FDA批準(zhǔn)了高選擇性RET抑制劑Selpercatinib，這也是甲狀腺癌靶向藥物時隔5年后的重磅產(chǎn)品！而國內(nèi)，無論是對于甲狀腺癌這個適應(yīng)癥，還是RET這個腫瘤靶點，均有知名藥企布局，且已接近收獲期。

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發(fā)病率呈上升趨勢

據(jù)2018年國際癌癥研究機構(gòu)IARC的數(shù)據(jù)推測，全球甲狀腺癌發(fā)病率約為6.7/10萬；在中國，每年新增病例＞19萬（194,232例）。根據(jù)腫瘤的組織來源及分化程度，甲狀腺癌分為甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺濾泡狀腺癌、甲狀腺未分化癌及甲狀腺髓樣癌；而分化型甲狀腺癌（DTC）起源于甲狀腺濾泡細胞，是甲狀腺癌中最為常見的類型，占甲狀腺癌總體的95%以上。

圖1.1  全球甲狀腺癌發(fā)病率概況（圖片源：Nature Reviews | Endocrinology. doi.org/10.1038/s41574-019-0263-x）

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甲狀腺癌危害程度及突變基因分型

臨床發(fā)現(xiàn)，絕大部分甲狀腺癌可以通過手術(shù)及規(guī)范化治療達到控制疾病的目的，但仍有部分分化程度差、侵襲性強、攝碘不理想的分化型甲狀腺癌以及髓樣癌或未分化癌等難治性甲狀腺癌的療效不理想，生存率明顯下降，是目前診治的難點和熱點。從原癌基因的角度來看甲狀腺癌，常見的基因突變包括：1）BRAF突變甲狀腺乳頭狀癌病人BRAF陽性率為45％，對于BRAF突變陽性者，90％的伴有V600E重組，常與甲狀腺腫瘤侵襲、淋巴結(jié)和遠處轉(zhuǎn)移等腫瘤進展有關(guān)；2）RET/PTC重排RET基因在甲狀腺髓樣癌中與系或體細胞突變密切相關(guān)，RET/PTC約占7％；3）RAS基因突變RAS突變通常有合并其他類型的變異，RAS突變陽性多為甲狀腺乳頭狀癌濾泡亞型或甲狀腺腺瘤向甲狀腺濾泡癌的轉(zhuǎn)變階段。

圖2.1  甲狀腺癌相關(guān)基因突變位點（圖片源：Molecular Alterations in Thyroid Carcinoma. doi.org/10.1016/j.path.2019.08.002）

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上市靶向藥物統(tǒng)計

當(dāng)前，已獲美國FDA批準(zhǔn)用于甲狀腺癌治療的靶向藥物約7個。最初的品種為2015年上市的首個多靶點藥物索拉非尼，其適應(yīng)癥“局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移、放射性碘難治性分化型甲狀腺癌”是于2013年通過優(yōu)先審評通過的。而在我國，2017年7月，由SFDA批準(zhǔn)其用于放射性碘難治性分化型甲狀腺癌的治療。索拉非尼之后，美國FDA先后批準(zhǔn)凡德他尼（Vandetanib）、卡博替尼（Cabozantinib）、曲美替尼（Trametinib）、達拉非尼（Dabrafenib）、樂伐替尼（Lenvatinib）上市，并相繼獲批了甲狀腺癌方向的適應(yīng)癥。而在2015年樂伐替尼上市之后，時隔5年即2020年5月，甲狀腺癌領(lǐng)域再添靶向新藥Selpercatinib，用于“RET突變型甲狀腺髓樣癌和RET融合陽性甲狀腺癌”的治療。PS：上述7個替尼類品種，現(xiàn)大都是10億美元品種。

表3.1  2005-2020年甲狀腺癌

靶向治療/上市藥物統(tǒng)計

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2020年新上市品種Selpercatinib

• Selpercatinib

2020年5月，美國FDA批準(zhǔn)了Loxo Oncology公司的RET抑制劑Selpercatinib，用于需要全身治療的晚期或轉(zhuǎn)移性RET基因突變的甲狀腺髓樣癌的成人和12歲以上的兒科患者，以及需要全身治療和放射性碘難治的晚期或轉(zhuǎn)移性RET基因融合陽性的甲狀腺癌成人和12歲以上的兒童患者。該品種于2018年即獲得了FDA的突破性療法資格認證，后于2020年1月獲得了FDA對該品種NDA的優(yōu)先審查。除了適應(yīng)癥甲狀腺髓樣癌治療藥物管線的擴充，更值得一提的是Selpercatinib的上市對RET高選擇抑制劑的開發(fā)起到了重要的積極作用。如上所述，“BRAF突變、RET重排、RAS突變”在甲狀腺癌中表征很多，RET重排也在上述7個替尼類藥物中大都有活性表現(xiàn)，但不同的是，Loxo Oncology公司開發(fā)的Selpercatinib，為高選擇性RET抑制劑，靶向性更強，為RET重排于腫瘤發(fā)展過程中的作用給出了更為直接的成藥性證明；后繼RET抑制劑的開發(fā)，也會因此而更加具有動力。

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國內(nèi)RET抑制劑全球化&

甲狀腺癌藥物開發(fā)統(tǒng)計

國外無論是RET抑制劑，還是對于甲狀腺癌這個適應(yīng)癥的藥物開發(fā)，雖然進展不快，但卻穩(wěn)中求進。而國內(nèi)，雖然當(dāng)前尚無重磅創(chuàng)新品種上市，但無論是RET抑制劑的研發(fā)或是商業(yè)化開發(fā)，以及甲狀腺癌藥物的普篩，已經(jīng)有了很不錯的成績。且關(guān)注于這兩方面的藥企，均為國內(nèi)知名創(chuàng)新型藥企。

• 國內(nèi)甲狀腺癌藥物開發(fā)：澤璟生物

國內(nèi)對于甲狀腺癌臨床適應(yīng)癥的開發(fā)，進展最快的為澤璟生物開發(fā)的多納非尼，其為氘代索拉非尼，最高階段為NDA，且尚未上市即進入2020年最新發(fā)布的國內(nèi)肝癌治療指南，其甲狀腺癌的適應(yīng)癥當(dāng)前已進入到臨床III期。

圖5.1：澤璟生物-多納非尼國內(nèi)開發(fā)狀態(tài)（圖片源：http://www.zelgen.com/chanpinxian/）

• RET抑制劑全球化進程：基石、百濟

國內(nèi)制藥公司對于RET抑制劑的開發(fā)，全球進度最快的為基石藥業(yè)開發(fā)的Pralsetinib（非小細胞肺癌），現(xiàn)已進入NDA階段（FDA）；而百濟神州開發(fā)的Sitravatinib，也已進入到臨床III期。Pralsetinib，最初的開發(fā)公司為Blueprint Medicines，2017年即完成了臨床I/II期試驗，初步完成了安全性、耐受性、藥代、藥效的驗證；2018年基石藥業(yè)獲得了該品種于大中華地區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利；除NSCLC，甲狀腺癌的臨床試驗也在開展當(dāng)中。

圖5.2：基石藥業(yè)高階段pipeline（圖片源：http://www.cstonepharma.com/develop/p3.html）Sitravatinib，最初的開發(fā)公司為Mirati Therapeutics，進入III期（FDA）臨床的適應(yīng)癥也是NSCLC；2018年百濟神州簽訂了該品種的獨家授權(quán)協(xié)議，以獲得在亞洲（日本除外）、澳大利亞和新西蘭等地對Sitravatinib開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化。

圖5.3：百濟神州Sitravatinib國內(nèi)開發(fā)狀態(tài)（圖片源：https://www.beigene.cn/science-and-product-portfolio/pipeline） 且除上述RET抑制劑開發(fā)狀態(tài)較高、甲狀腺癌藥物開發(fā)進程較快的企業(yè)及相關(guān)品種外，國內(nèi)對于RET抑制劑的開發(fā)還有沈陽藥科大學(xué)開發(fā)的QBH-196、以及石藥中奇制藥的HA121-28；而甲狀腺癌治療藥物方面，和記黃埔、正大天晴、復(fù)宏漢霖、藥明康德等均有產(chǎn)品布局。

參考資料：

1.Treatment of Aggressive Thyroid Cancer. Surgical Pathology 12 (2019) 943-950

2.Nature Reviews | Endocrinology. 

3.FDA官網(wǎng)

4.Molecular Alterations in Thyroid Carcinoma. 

5.RET fusions in solid tumors. 

6.The molecular basis for RET tyrosine-kinase inhibitors in thyroid cancer. 10.1016/j.beem.2017.04.013

7.RET Fusion: Joining the Ranks of Targetable Molecular Drivers in Non-Small Cell Lung Cancer.

8.Dysregulated RET Signaling in Thyroid Cancer. doi:10.1016/j.ecl.2008.02.006

9.Molecular pathogenesis and mechanisms of thyroid cancer. nature/reviews. doi:10.1038/nrc3431

10.CNKI文獻

11.Pharmaproject Date/ Cortellis Date

12.澤璟制藥官網(wǎng)

13.基石藥業(yè)官網(wǎng)

14.百濟神州官網(wǎng)

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