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多年來，研究人員主要集中精力研究AD在大腦中可見的物理表現，即細胞外淀粉樣斑塊和最近的細胞內tau蛋白纏結。這在很大程度上是一項吃力不討好的任務，已有超過200個項目失敗，其中許多項目在被放棄之前已進入了昂貴的3期測試階段，盡管去年有一種抗Aβ藥物（aducanumab）被重新撿起，在今年夏天向FDA提交了上市申請并獲得了優先審查。在今年的AD協會國際會議（AAIC 2020）上，來自美國非營利性機構UsAgainstAlzheimer's的分析顯示，盡管”減員率”很高，但Aβ靶向藥物在AD后期臨床試驗中占比仍然很高，約為40%（32個候選療法中有13個）。其余19個候選療法可分為幾類，從tau靶向治療到混合使用其他藥物來保護神經元不退化、阻斷與癡呆癥相關的炎癥和代謝過程。然而，Aβ靶點藥物的轉變在中期管線中更為明顯，58個項目中有9個是針對該蛋白，其余項目則是針對其他途徑，15個屬于神經遞質類別，只有6個針對tau。阿爾茨海默氏癥藥物發現基金會確信，治療AD的答案在于聯合使用多種藥物，或是在一個分子中具有多種作用的藥物。這反映出AD是一種極其復雜的疾病，有多種病因和病理學。

根據“淀粉樣蛋白假說”，大腦中β淀粉樣蛋白（Aβ）的產生引發了一系列導致AD臨床癥狀的事件。最接近支持這一觀點的藥物是渤健/衛材的aducanumab，該藥能與聚集的Aβ結合并使其從體內清除。幾年前，根據2個3期試驗的結果，aducanumab似乎注定要加入抗Aβ同類產品的垃圾堆中，這2個試驗都失敗了。然而，對匯總數據重新分析后，在高劑量下出現了戲劇性的變化，aducanumab顯示出臨床改善，可以支持監管申請。目前，aducanumab正在接受FDA的優先審查。然而，FDA的批準還遠不能確保有足夠獲益。因為在其中一項試驗中，安慰劑在數值上表現要更好，而且中途修改試驗方案使得數據解釋變得復雜。一些批評者認為藥物效果被夸大了。有人質疑，即使獲得批準，這是否代表著向前邁進一大步，還是像目前已批準的AD藥物一樣，最終帶來的益處微不足道，無助于減輕AD負擔。不過，療效微弱并沒有阻止諸如衛材和輝瑞對癥治療藥物Aricept（多奈哌齊）的25億美元峰值銷售。Aducanumab如果批準，將為Aβ靶點注入新的熱情，特別是與其他藥物聯合使用。有分析人士此前曾認為，如果一種疾病修正AD療法獲得批準，每年的銷售額可能超過100億美元。與此同時，陰性Aβ試驗繼續出現，這進一步破壞了Aβ假說。盡管其支持者認為答案在于盡早開始治療、甚至在癥狀出現之前。今年2月，羅氏和禮來發布報告了gantenerumab和solanezumab臨床試驗DIAN-TU的結果，數據顯示，對早發遺傳性AD進行至少4年的治療，沒有取得任何改善。目前，研究人員癥狀對患者亞組進行研究，以觀察這種聯合療法是否會對其中一組或幾組患者產生任何益處。羅氏和禮來并沒有放棄這2款單抗，正在評估更高的劑量，預計2022年公布數據。此外，羅氏正在“前驅期”或“非常輕微的早期”AD中測試另一種單抗crenezumab，該藥之前在2個3期試驗失敗后曾被擱置。與此同時，新一代的藥物正試圖通過不同的機制來減少Aβ，其中包括禮來的donanemab，這是一種主動免疫療法，旨在刺激患者的免疫系統攻擊并破壞Aβ，該療法正在進行2期試驗，將于2021年公布。輝瑞和強生的AN-1792是第一種治療AD的主動免疫療法，但多年前由于安全性和有效性而放棄了研發。這并沒有阻止其他公司的努力，盡管接力棒正在傳遞給小公司。例如：Araclon公司的ABvac40和United Neuroscience公司的UB-311，這2種藥物旨在清除Aβ而不會引發大腦炎癥，后者2a期研究將于2021年完成。與此同時，韓國AriBio正在開發AR1001，這是一種口服活性的PDE-5抑制劑，可增加血液中有毒Aβ寡聚體的清除，但也被認為可抑制神經元細胞死亡、恢復AD中丟失的突觸，該藥在去年進入治療輕度至輕中度AD的2期臨床。此外，Annovis公司也有一種藥物進入2a期臨床，該藥旨在通過單個分子靶向Aβ和tau，同時抑制這2個靶點被認為能抑制導致AD和帕金森病等其他退行性疾病的“毒性級聯反應”。不可否認的是，Aβ作為AD首要靶點的地位已經明顯受損，尤其是大約40%的70歲以上老年人大腦中有Aβ，但沒有出現癡呆。

在Aβ靶點藥物產生失望結果的首批臨床試驗之前，研究人員就已開始關注一種通常參與物質進出神經元的蛋白質——tau。在AD中，tau會經歷一種叫做磷酸化的化學變化，使其聚集在一起形成不溶的纏結，就像Aβ一樣，對神經細胞有毒。開發中進展最快的抗tau藥物項目是TauRx的tau聚集抑制劑LMTX，不幸的是，在2016年報告的3期試驗中，將其添加到aricept治療中時，未能顯示出優于安慰劑的益處。不過，TauRx毫不猶豫地在2018年啟動了一項新的2/3期試驗LUCIDITY，使用低劑量LMTX單獨治療。完整的LUCIDITY數據預計在2021-2022年獲得。艾伯維也有一種抗體ABBV-8E12正在進行2期臨床，該抗體能與異常的tau纏結結合，并阻止神經元間的擴散。去年，該抗體治療進行性核上麻痹（PSP）的2期臨床失敗，但這并沒有影響AD的研究。研究人員在AD論壇上表示，PSP試驗中的患者處于晚期階段，而AD試驗中的“tau病理學”處于相對較早階段。ABBV-8E12在AD中的2期結果將于今年晚些時候公布。與此同時，渤健和羅氏也在采取類似的策略，其抗tau抗體BIIB092和semorinemab（RO7105705）都已經進入中期試驗，禮來和強生也有早期候選療法。渤健對AD研究的堅定信念促成了最近2起涉及tau靶點藥物的授權交易，包括4500萬美元預付款從Ionis授權反義藥物IONIS-MAPTRx、3.3億美元預付款從Sangamo公司獲得一款鋅指核酸酶技術開發的基因表達調節療法ST-501，這2中藥物均被設計用來阻止中樞神經系統中tau蛋白的產生。除了semorinemab之外，羅氏還以1.2億美元預付款從優時比獲得一款單抗UCB0107，來阻止和減少tau蛋白的積累。此外，還有許多其他療法正在醞釀中，包括Anavex Life Sciences公司的Anavex 2-73（blarcamesine），這是一種GSK-3b抑制劑，處于2期臨床，被認為可以阻止tau的磷酸化。美國國立衛生研究院（NIH）正在測試諾華的Abl激酶抑制劑tasigna，該藥已被批準治療白血病，治療AD處于2期臨床。Tasigna可阻斷賴氨酸乙酰化，這是tau中另一種與疾病過程有關的化學變化。還有一些組織正在研究tau主動免疫療法。Axon Neuroscience公司AADvac1在2期臨床顯示，可以引起免疫反應，對抗修飾形式的tau，并減少神經退行性變的生物標志物。到目前為止，該公司還沒有關于癥狀或腦萎縮的數據。坦普爾大學的研究人員也發現了一種新的方法來防止Aβ和tau在大腦中的積累，這種方法可以幫助腦細胞識別缺陷蛋白質，并在它們聚集之前穩定或去除它們。該項目仍在動物試驗中，但研究人員目前正在努力尋找能夠解決與AD相關多個病理學過程的藥物。

一些科學家已經避開Aβ和tau難題，把注意力轉向了保護神經元不受退化的影響。在這一領域工作的生物技術公司中，AgeneBio正試圖重新利用癲癇藥物左乙拉西坦（levetiracetam）來治療Aβ誘發的大腦海馬區過度活躍。該公司認為，過度活躍會導致AD輕度認知障礙患者的神經細胞退化。2019年初，該公司開始了AGB101配方藥的3期Hope4MCI試驗，此前2期數據表明該藥可以改善記憶得分。Biohaven Pharma公司的方法是用troriluzole來靶向神經遞質谷氨酸，該藥是riluzole（利魯唑）的一種前藥，每日一次口服。利魯唑被批準用于治療肌萎縮性側索硬化癥，這是一種與高水平谷氨酸有關的神經退行性疾病，谷氨酸過度活性也是AD的一個特征。Troriluzole最近在廣泛性焦慮癥的3期研究中失敗，但仍處于輕度至中度AD的2期臨床，數據將于2021年第一季度公布。Cognition Therapeutics公司藥物CT1812被認為是通過與sigma-2受體競爭來保護突觸免受Aβ引發的神經毒性級聯反應的影響。CT1812目前正在將輕中度AD患者納入2期項目，預計今年晚些時候會有結果。其他參與者還包括Neuraly公司，正在臨床測試長效GLP-1受體激動劑NLY01，臨床前數據表明，該藥可以通過阻斷免疫細胞的毒性激活來防止神經細胞丟失。Athira Pharma公司正在測試一種名為NDX-1017的小分子藥物，該藥物基于肽血管緊張素IV，據說可以恢復大腦中失去的神經連接，并刺激新的神經連接的生長。該公司在4月份獲得了8500萬美元的新資金，為2/3期試驗提供資金。Pain Therapeutics公司也正在開發PTI-125，這是一種FLNA抑制劑，能穩定大腦中的一種支架蛋白，有潛力改善神經功能、減少炎癥。到目前，結果喜憂參半。NIH資助的2期研究在今年春天獲得了積極的2a期結果，但在5月份公布的2b期數據顯示，未能降低大腦和腦脊液中AD生物標志物的水平。不過該公司拒絕放棄，6月份宣布計劃重新挖掘患者樣本，評估PTI-125治療患者的認知能力。同樣值得一提的是Pharmatropix公司的2期候選藥物P75NTF阻滯劑LM11A-31-BHS，在動物模型中可減輕Aβ毒性；NeuroActiva公司的NA-831，據稱具有神經保護和刺激新神經元生長的雙重作用；Actionogen公司的Xanamem（UE2343），旨在阻斷中樞神經系統中應激激素皮質醇的活性。

三十年來，炎癥一直被認為是AD的一個可能的驅動因素，但最近人們對它作為治療目標的興趣才猛增。一方面，一些研究表明，多年來用抗炎藥治療類風濕關節炎的患者似乎對癡呆癥有抵抗力。另一方面，一些數據表明，膠質細胞的激活可能通過釋放白細胞介素-1和腫瘤壞死因子等細胞因子來驅動AD的慢性炎癥。目前的抗IL-1和TNF藥物的抗體太大，無法穿過血腦屏障進入中樞神經系統，這就降低了它們自身減輕神經炎癥的可能性，盡管在試驗中的其他一些藥物并沒有這樣的局限性。排在首位的Aztreathers公司的ALZT-OP1，它是肥大細胞穩定劑色甘酸（cromolyn）和抗炎藥布洛芬的組合，正在進行早期AD的臨床試驗COGNITE，預計年底前完成。該藥可抑制炎癥，將小膠質細胞轉變為“神經保護狀態”，并阻止淀粉樣蛋白的聚集。另一個晚期候選藥物是AB Science公司的masitinib，這是一種選擇性酪氨酸激酶抑制劑，靶向CSF1R，它也作用于肥大細胞和炎癥，并已顯示出一些對ALS有效的證據。Masitinib之前在胰腺癌和胃腸道間質瘤中未能成功，現在正被測試用于輕中度AD。同時，EIP Pharma已接管了Vertex公司的neflamapimod，該藥起先被開發用作類風濕關節炎的治療藥物。該藥是p38 MAP激酶α酶的抑制劑，該酶在炎癥導致的海馬損傷中起作用，而海馬損傷會影響學習和記憶的形成。去年11月在AD臨床試驗會議上公布的2b期試驗的生物標志物數據支持了該公司提出的AD作用機制，并提供了記憶改善的證據。最后，磷酸二酯酶抑制劑和白三烯拮抗劑已經被用于治療炎癥性疾病，2家生物技術公司正在探索它們在AD中的應用。IntelgenX最近獲得批準，開始對其口服膜劑的孟魯司特（montelukast）進行2期試驗，治療輕中度AD。與此同時，Tetra Discovery公司正在研究BPN14770，這是一種PDE4抑制劑，與安進的銀屑病治療藥物Otezla屬于同一類別。目前，BPN14770治療AD處于2期臨床，該藥的潛力促使日本制藥商鹽野義在今年3月獲得Tetra 50%的股份，并有權徹底收購該公司。然而，許多PDE4藥物已經在AD中失敗，包括先靈的rolipram、羅氏/Memory Pharma的MEM1414和默沙東的MK-0952，鹽野義此舉無疑是一場賭博。

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