2020年5月12日，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、北大清華生命科學(xué)聯(lián)合中心肖俊宇研究組在Cell Research雜志在線發(fā)表題為“Structural insights into secretory immunoglobulin A and its interaction with a pneumococcal adhesin”的研究論文，報道人源分泌型免疫球蛋白A復(fù)合體、及其與肺炎鏈球菌黏附素SpsA的高分辨率冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。

黏膜覆蓋了人體消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及泌尿生殖系統(tǒng)中的多數(shù)內(nèi)臟器官，是機(jī)體抵抗病原體感染的第一道屏障。成年人體內(nèi)的黏膜面積可達(dá)400 m2。免疫球蛋白A（IgA）是黏膜免疫系統(tǒng)中最主要的抗體成分、也是人體每天產(chǎn)生最多的抗體。漿細(xì)胞生成的IgA分子經(jīng)過胞移作用穿過黏膜上皮細(xì)胞到達(dá)黏膜表面，成為分泌型免疫球蛋白A（SIgA）。與血清中的單體IgA不同，黏膜中的SIgA主要以二聚體的形式存在，其中兩個IgA分子由J鏈（J-chain）介導(dǎo)相連。此外，SIgA中還存在一個關(guān)鍵蛋白：分泌組分（secretory component, SC）。SC是多聚免疫球蛋白受體pIgR的胞外域。pIgR負(fù)責(zé)將含有J鏈的IgA分子轉(zhuǎn)運穿越黏膜上皮細(xì)胞，然后由蛋白酶切割形成SC并與IgA共同分泌。

由于SIgA在黏膜免疫防御系統(tǒng)中的重要作用，許多致病菌演化出破壞其功能的機(jī)制。肺炎鏈球菌（Streptococcus pneumoniae）是一種革蘭氏陽性菌，能夠引起中耳炎、肺炎、腦膜炎等疾病。肺炎鏈球菌黏附素SpsA（S. pneumoniae SIgA binding protein, 也被稱為CbpA、PspC）能夠結(jié)合SIgA而影響其對細(xì)菌的清除功能。SpsA也可以結(jié)合游離的pIgR/SC，這種結(jié)合可能會增強(qiáng)細(xì)菌的粘附性，并幫助其入侵細(xì)胞。SpsA如何選擇性識別人源pIgR/SC還有待研究。

在之前研究中，肖俊宇課題組報道了人源IgM-Fc（Fcm）五聚體/J鏈/分泌組份三元復(fù)合體的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)（Science, 2020, 367:1014-1017）。在本研究中，作者通過單顆粒冷凍電鏡技術(shù)解析了人源IgA-Fc（Fca）二聚體/J鏈/分泌組份復(fù)合體整體分辨率3.2 ?的結(jié)構(gòu)。結(jié)果顯示，SIgA中的兩個IgA分子以尾對尾、但不完全線性的方式組裝成一個類似于回旋鏢形狀的二聚體。與Fcμ-J-SC復(fù)合體結(jié)構(gòu)相比，本研究中的J鏈具有更加完整的結(jié)構(gòu)信息，并與Fca二聚體有著更為致密的相互作用而穩(wěn)定IgA二聚體。同時，J鏈也介導(dǎo)了Fca與pIgR/SC之間的結(jié)合。值得一提的是，J鏈占據(jù)了IgA特異性受體FcaRI/CD89在Fca分子一側(cè)的結(jié)合區(qū)域，因此與IgA單體相比，SIgA應(yīng)該與FcaRI/CD89以不同的方式相互作用，暗示IgA單體和SIgA可能會在機(jī)體中引起不同的下游免疫反應(yīng)。

除此之外，本研究還解析了SIgA與肺炎球菌黏附素SpsA蛋白N端結(jié)構(gòu)域（SpsANTD）形成的四元復(fù)合體3.3 ?的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。SpsANTD主要通過一個YRNYPT六肽基序結(jié)合在pIgR/SC 的D3和D4結(jié)構(gòu)域之間，而這一六肽基序在各種肺炎球菌亞型中高度保守。有趣的是，參與結(jié)合SpsANTD的氨基酸僅在人源pIgR/SC蛋白中存在，暗示常見的模式動物可能不能完全體現(xiàn)肺炎球菌與人體免疫系統(tǒng)的相互作用。這一工作為SIgA的功能研究奠定了基礎(chǔ)，也為肺炎鏈球菌致病機(jī)理的研究提供了重要參考。

人源Fca-J-SC及其與肺炎鏈球菌黏附素SpsANTD復(fù)合體的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)

蛋白質(zhì)與植物基因研究國家重點實驗室、北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、北大清華生命科學(xué)聯(lián)合中心肖俊宇研究員為該論文的通訊作者。北京大學(xué)生命學(xué)院2016級博士研究生王禹心、生命學(xué)院電鏡平臺王國鵬博士和2015級博士研究生（PTN項目）李雅鑫為該論文的共同第一作者。研究得到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金委、北京大學(xué)臨床+X項目、北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院啟東產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新基金的經(jīng)費資助。北京大學(xué)冷凍電鏡平臺和高性能計算平臺對數(shù)據(jù)的收集和處理給予了大力支持。

● 想回顧《藥學(xué)進(jìn)展》編委會主辦和協(xié)辦過的精彩活動嗎？請戳這里！

→ 

延伸閱讀：學(xué)科前沿|上海藥物所合成具有逆轉(zhuǎn)P-gp介導(dǎo)的多藥耐藥活性的大環(huán)內(nèi)酯類化合物

P-糖蛋白（P-gp）介導(dǎo)的多藥耐藥性（MDR）是癌癥治療中常見的問題。因此，通過構(gòu)建新穎生物活性骨架，開發(fā)具有高效低毒的P-gp抑制劑實現(xiàn)MDR逆轉(zhuǎn)是有效治療癌癥的當(dāng)務(wù)之急。研究表明，天然產(chǎn)物中廣泛含有各種不同生物活性骨架分子，特別是大環(huán)骨架分子，它們是...全文>>

→ 

→ 

→ 

→ 

→ 

→ 

→  

→  

→  

點一下你會更好看耶