文/湯泰萌

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慢病用藥的投資邏輯與腫瘤藥截然不同。由于需要終生服藥，患者依從性與價格是慢病用藥的兩大核心邏輯。從依從性角度，應遵循兩條思路，一是能口服不注射，能注射不肌注；二是長效制劑優(yōu)于短效制劑。從價格的角度，價低者贏得市場，醫(yī)保的力量不容忽視。

7月31日上午，上海證券交易所科創(chuàng)版股票上市委員會召開2020年第58次審議會議。根據(jù)會議結(jié)果公告，同意上海仁會生物制藥股份有限公司發(fā)行上市。仁會生物目前僅有一款上市產(chǎn)品——貝那魯肽注射液（商品名誼生泰），是全球唯一全人源GLP-1類糖尿病藥物。

一

GLP-1的發(fā)現(xiàn)

2019年12月，國際糖尿病聯(lián)合會發(fā)布第9版《全球糖尿病地圖》，目前全球范圍內(nèi)共4.63億糖尿病患者，絕大多數(shù)為2型糖尿病，相當于11個成人中有1名糖尿病患者。在與糖尿病抗爭的歷程中，科學家們先后發(fā)現(xiàn)了雙胍類（鹽酸二甲雙胍）、磺脲類（格列美脲）、胰島素類（德谷胰島素）、GLP-1受體激動劑、DPP-4抑制劑（西格列汀）、SGLT-2抑制劑（達格列凈）等降糖藥物。近年來，隨著三代胰島素專利的相繼到期，生物類似藥競爭導致整個胰島素銷售額出現(xiàn)下降趨勢，GLP-1成為整個糖尿病市場的唯一驅(qū)動力。GLP-1被譽為胰島素的“指揮者”。進餐后，GLP-1開始工作，促進胰島β細胞合成和分泌胰島素，并抑制胰島α細胞分泌升糖激素，進而控制血糖濃度。而當血糖濃度低于50mg/dL時，GLP-1“偃旗息鼓”，不再刺激胰島素的分泌。GLP-1的發(fā)現(xiàn)堪稱“變毒為寶”。希拉毒蜥是生活在美國西南部的一種動物，被認為是美國本土最毒的蜥蜴。除了其劇毒屬性，希拉毒蜥亦被稱為動物界的“大胃王”，一次可吃下自身體重一半的饕餮大餐。神奇的是，暴飲暴食并未讓毒蜥“發(fā)福”。這種現(xiàn)象引起了科學家的注意，并在毒蜥體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了Exendin-4的激素（艾塞那肽）。該激素的結(jié)構(gòu)與人體內(nèi)的GLP-1相似，具備調(diào)節(jié)體內(nèi)血糖的能力，卻不易被體內(nèi)的DPP-4代謝，進而發(fā)揮降糖功能。艾塞那肽的發(fā)現(xiàn)掀起了GLP-1激動劑的上市熱潮，大量的資金和人才投入了GLP-1激動劑的研發(fā)。利拉魯肽、阿必魯肽、度拉糖肽、貝那魯肽、利司那肽、貝那魯肽等相繼問世。其中，利拉魯肽是目前全球累計銷售額最高的GLP-1激動劑。

二

利拉魯肽一枝獨秀

利拉魯肽由丹麥諾和諾德研發(fā)，商品名諾和力，2011年在中國上市，2017年經(jīng)過醫(yī)保談判納入醫(yī)保目錄，價格由723元/支降至410元/支，是目前唯一納入醫(yī)保的GLP-1激動劑。納入醫(yī)保后，利拉魯肽迅速放量，2018年銷售額達5.3億元，同比增長76.7%，2019年利拉魯肽銷量進一步攀升，銷售額躍升至9.4億元，同比增長77.4%。根據(jù)諾和諾德2019年三季報，利拉魯肽占據(jù)92.8%國內(nèi)GLP-1藥物市場，可謂一枝獨秀。

圖1 利拉魯肽在華銷售額及增速

與傳統(tǒng)降糖藥相比，利拉魯肽不僅可以促進胰島素分泌，減少胰高血糖素的分泌，而且還有減緩胃排空且抑制食欲的作用。研究顯示，利拉魯肽在降糖的同時，可顯著降低體重，尤其是內(nèi)臟肝臟的重量，這對BMI較大的人群體重下降更加明顯。2020年5月14日，諾和諾德的利拉魯肽獲批心血管適應癥，適用于降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件風險。也是目前中國唯一具有降低心血管風險適應癥的降糖藥物。興業(yè)證券研報指出，“此前糖尿病藥物多數(shù)只將降血糖作為唯一目標，而利拉魯肽則是讓患者‘心好腎好體重好’，自然受到糖友和醫(yī)生的熱烈歡迎。”

表1 國內(nèi)GLP-1產(chǎn)品一覽

三

利拉魯肽競爭格局分析

慢病用藥的投資邏輯與腫瘤藥截然不同。由于需要終生服藥，患者依從性與價格是慢病用藥的兩大核心邏輯。從依從性角度，應遵循兩條思路，一是能口服不注射，能注射不肌注；二是長效制劑優(yōu)于短效制劑。從價格的角度，價低者贏得市場，醫(yī)保的力量不容忽視。從市場競爭角度分析，早年上市的品種，如艾塞那肽和貝那魯肽對利拉魯肽均不構(gòu)成威脅。艾塞那肽與人GLP-1的同源性僅為53%，具有較大的肝臟毒性和胰腺炎風險，此外每日兩次給藥十分不方便。貝那魯肽每日三次的給藥亦十分不便。目前市場上主要競爭對手包括瀚森制藥的聚乙二醇洛塞那肽和禮來的度拉糖肽，以及潛在的索馬魯肽。由于糖尿病需要終生服藥，長效制劑能顯著提升患者依從性。聚乙二醇洛塞那肽和度拉糖肽均為長效GLP-1抑制劑。在全球市場，2019年，禮來的度拉糖肽銷售額達41.28億美元，同比增長29%，已超過利拉魯肽全球銷售額。索馬魯肽增長同樣迅猛，2019年銷售額達16.84億美元，同比增長467%，這主要得益于口服劑型。諾和諾德在2019年年度報告中表示，Rybelsus（索馬魯肽口服劑型）在第四季度上市，市場反饋令人振奮。從患者依從性的角度，毫無疑問，洛塞那肽、度拉糖肽及索馬魯肽完勝利拉魯肽，這從全球的銷售額可見一斑。尤其值得注意的是，利拉魯肽2019年全球銷售額出現(xiàn)下跌，同比下降22.5%，這對于慢病品種是致命的。慢病品種的邏輯為：慢病——長期治療——巨大患者存量——超級重磅，這是因為慢病品種需要長期服藥，患者存量巨大。即是缺少新增病人，其存量市場也相當可觀。但利拉魯肽銷量的下滑反映出超過1/5的患者放棄了利拉魯肽，轉(zhuǎn)而選擇了其他藥物。筆者認為，利拉魯肽未來銷量將出現(xiàn)進一步下滑，諾和諾德在全球市場或?qū)⒀簩氂谒黢R魯肽，以此正面對剛度拉糖肽。但在國內(nèi)，利拉魯肽的核心優(yōu)勢仍有價格的優(yōu)勢。考慮到糖尿病為窮人病，（低收入群體的飲食以便宜而美味的碳水化合物為主，更易患糖尿病），低價的利拉魯肽在國內(nèi)市場仍有廣闊放量空間。

表2 度拉糖肽、利拉魯肽、索馬魯肽全球銷售額（億美元）

四

國內(nèi)利拉魯肽研發(fā)

隨著利拉魯肽化合物專利的到期，國內(nèi)生物制藥企業(yè)紛紛展開了對利拉魯肽的研發(fā)，包括通化東寶、華東醫(yī)藥、樂普醫(yī)療、翰宇藥業(yè)等。對于投資人而言，一方面需要留意相關標的利拉魯肽的上市時間，另一方面需要密切關注度拉糖肽和洛塞那肽納入醫(yī)保的時間，以及索馬魯肽在華上市時間（2019年12月12日在華申請臨床）。通化東寶的利拉魯肽注射液按15類生物藥申報，直接啟動三期臨床試驗。根據(jù)公司2019年年報，2019年3月召開全國多中心參加的研究者會，擬在全國39家研究中心開展，2019年4月啟動首家研究中心，6月入組首例受試者。華東醫(yī)藥7月7日在同花順互動平臺表示，利拉魯肽已全面啟動2型糖尿病適應癥多中心III期臨床試驗，預計2020年底有望完成，并已正式開展該產(chǎn)品減肥適應癥多中心III期臨床試驗。筆者認為，半年的時候做完三期并上市可能性不大，樂觀估計2021年上市。7月16日，樂普醫(yī)療發(fā)布公告，與成都奧達生物合作開發(fā)GLP-1新藥LPXT007，該藥為度拉糖肽的生物類似藥，預計很快申報IND。2019年11月，深圳翰宇藥業(yè)發(fā)布公告，公司利拉魯肽注射液申報生產(chǎn)的藥品注冊申請已獲正式受理。以申報上市一年為期，瀚宇的利拉魯肽或于年底獲批，首仿上市。

參考文獻：

[1]Baynes KC. The evolving world of GLP-1 agonist therapies for type 2 diabetes. The Adv Endocrinol Metab, 2010,1: 61-67

[2]陸菊明.2型糖尿病體重管理的重要性及利拉魯肽的應用優(yōu)勢[J].中國糖尿病雜志,2014,22(11):1054-1056

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