昨日，在FDA推遲決策三個月后，南京傳奇生物與強生聯(lián)合開發(fā)的CAR-T產(chǎn)品西達基奧侖賽在美國獲批上市。

這是第一個成功上市的國產(chǎn)CAR-T產(chǎn)品、也是全球第二款基于BCMA靶點的CAR-T產(chǎn)品，將用于治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者。

據(jù)強生公司北美制藥集團總裁Scott White稱，定價為46.5萬美元，合人民幣近300萬。

此前在中國上市的兩款CAR-T產(chǎn)品定價120萬和129萬人民幣，已經(jīng)被認為是天價藥，西達基奧侖賽在美國的定價是中國已上市CAR-T產(chǎn)品的2倍多。

就在兩周前，另一家中國創(chuàng)新藥企信達生物，其核心產(chǎn)品PD-1剛剛遭FDA拒絕。

西達基奧侖賽的獲批，對于正處于至暗時刻的中國的創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)無疑是一記強心劑，有行業(yè)人士將其稱為關鍵性勝利、“國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海的里程碑”。

數(shù)據(jù)好到難以置信，一度引來做空機構

業(yè)內人士從來都不懷疑，西達基奧侖賽“一定”會獲批，“沒有問題”。

這是全球第二款基于BCMA靶點的CAR-T療法。BMS和藍鳥生物的CAR-T療法Abecma于2021年3月獲批，定價41.5萬美元，而一年后上市的西達基奧侖賽定價更高——46.5萬美元。

“后上市、藥價還定那么高，它是有底氣的”， 南京應諾醫(yī)藥科技有限責任公司董事長鄭維義博士說， “它比Abecma的效果好”。

對西達基奧侖賽數(shù)據(jù)的質疑，都隨著FDA的正式批準，煙消云散了。國際骨髓瘤基金會首席醫(yī)療官約瑟夫·米哈伊爾表示，該研究的有效性“的確前所未有，所以人們才為之振奮”。

2017年6月，在久負盛名的美國臨床腫瘤學年會上，彼時還籍籍無名的南京傳奇生物一戰(zhàn)成名。在年會的最后一天，研究組織者、西安交通大學第二附屬醫(yī)院血液內科副主任趙萬紅醫(yī)生略顯緊張，他要向與會者報告一項數(shù)據(jù)極其完美的早期臨床試驗結果：

35名接受傳奇生物Cart治療的既往治療后復發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者中，有33人（94%）在治療后2個月獲得臨床緩解，客觀緩解率達到了100%。

“這比以往任何一家的數(shù)據(jù)都要好”“好到難以置信”， 強生旗下子公司楊森制藥的癌癥研究負責人彼得·萊博維茨在2018年接受《金融時報》采訪時還在感嘆，彼時兩家已經(jīng)敲定了合作。

但在2017年，當完美的臨床數(shù)據(jù)來自于一家中國小公司，質疑似乎要比驚嘆更理所當然一些。畢竟直到5年后，在信達/禮來的ODAC會議上，仍有FDA代表提到在722之前，“中國80%的臨床數(shù)據(jù)存在造假嫌疑”。

實際上，在ASCO現(xiàn)場聽到傳奇生物的報告時，彼得·萊博維茨也的確懷疑過，“這可能不是真的”。據(jù)《華爾街日報》報道，是當時在場的一位楊森科學家說服傳奇生物首席科學官范曉虎博士向彼得·萊博維茨介紹了研究成果。

在范曉虎參觀了強生工廠后，萊博維茨又帶著20人考察團——比當時傳奇生物項目員工數(shù)還多——到南京調查研究了兩天，最終確信研究和數(shù)據(jù)的真實性。

“大廠的BD人員和投資方要看原始數(shù)據(jù)，而不只是看ppt，當時大廠看好這款產(chǎn)品”。傳奇的數(shù)據(jù)不止贏得了強生的認可，北恒生物的首席醫(yī)學官陳杰博士曾參與過項目評估，他當時任職的BMS曾考慮過和傳奇合作，但因決策流程太長，最終沒能拿到項目。

但風波仍未停歇。2018年9月，因一家名為“閻火研究”的做空機構指責傳奇生物“臨床數(shù)據(jù)涉嫌造假，商業(yè)價值存在泡沫”，傳奇生物母公司金斯瑞股價盤中跌超40%，一度停牌。

做空報告中指責強生盡調只做了兩天，不夠充分。此時距傳奇強生敲定合作并支付3.5億美元首付款，已經(jīng)過去了9個月。強生則通過界面新聞回應稱，評估仔細，且已經(jīng)在美國成功生產(chǎn)出該產(chǎn)品，還獲準開展第一個BCMA CAR-T臨床試驗，治療了第一位患者。

萊博維茨后來稱，在他做過的眾多交易項目中，這是“遇到的阻力最大的一次”。

為什么是傳奇？

西達基奧侖賽最終還是經(jīng)住了考驗。在今年1月的摩根大通的醫(yī)療健康年會中，傳奇生物最新公布了24個月的長期隨訪數(shù)據(jù)，客觀緩解率為97.9%，82.5%的患者達到完全緩解，且有60.5%患者在2年后仍存活、無疾病進展。

陳博士告訴八點健聞，“西達基奧侖賽和Abecma兩者靶點相同，也都是第二代CAR-T，西達基奧侖賽療效更好，可能的差別是CAR，細胞動力學或CMC的差別。這說明傳奇的這款產(chǎn)品基礎研究扎實。”

而對于中國創(chuàng)新藥研發(fā)來說，“基礎研究扎實”是十分難得又罕見的評價。

“判斷一個藥是不是好藥的標準就是能不能解決未滿足的臨床需求，要么這個病沒藥治，你做出了藥；要么其他藥效果都不如你好，你做出了革命性的改進”，鄭維義告訴八點健聞，在新藥研發(fā)過程中，療效要比價格更重要。

盡管在后期臨床進度中落后于Abecma未能第一個上市，但是第一個獲得中美臨床臨床批件、臨床效果又優(yōu)于競品的西達基奧侖賽顯然是個“好藥”。2018年，免疫療法之父Carl H. June接受《金融時報》采訪時毫不吝惜對傳奇的贊揚，在中國其他各家還在跟隨前人研究時，“傳奇生物是個例外”。

但中國的CAR-T賽道能者眾多，為什么是當時籍籍無名的傳奇？

傳奇生物避開了當時的熱門靶點。“大家都在做CD19靶點，對小公司來說，選擇靶點和適應癥很重要，大熱的靶點，可能你從一開始就進不去”， 一位在創(chuàng)新藥領域深耕多年的投資人告訴八點健聞。

差異化競爭的原則不足為奇，但奇特之處在于，這個靶點的來源并不“功利”。同為研發(fā)者的鄭維義對范曉虎博士的研發(fā)故事印象深刻，“它選擇了自己認為好的領域，這個疾病沒有很好的藥，它覺得應該可以去做，所以，沒有模仿和參照別人”。

而之所以會對BCMA和多發(fā)性骨髓瘤感興趣，則是因為范曉虎作為醫(yī)生和研究者的積累。在加入金斯瑞之前，范曉虎做過腎移植中心的醫(yī)生，也做過免疫與基因的研究。

鄭維義認為，醫(yī)生對疾病和病人的認識和理解要更為深刻。

“美國的Cart產(chǎn)品，最開始也是由醫(yī)生研發(fā)出來的，它本質上是一個定制化的技術。這個反而是醫(yī)生能很快做出來，只要有病人，可以做臨床”。上述投資人告訴八點健聞，“傳奇生物和范博士對行業(yè)發(fā)展了解得比較透，有運氣，也有對行業(yè)的理解和積累”。

運氣也不可謂不重要。早期細胞療法定位不明，監(jiān)管較為寬松，對快速推進CAR-T臨床有利。2017年12月，原國家食藥監(jiān)總局出臺了指導原則，明確將細胞治療產(chǎn)品作為藥品管理，在此之前，作為醫(yī)療技術監(jiān)管的CAR-T，若需開展臨床試驗，只需要獲得醫(yī)院內部倫理委員會的許可。

據(jù)《金融時報》報道，患者招募在美國可能需要一年甚至更長時間，中國可能幾個月就可以招齊，且中國患者基數(shù)大，最終進組人數(shù)要比Abecma多一倍。

即便了解到范曉虎當年做CART是因為情有獨鐘，且經(jīng)過了一段被人嘲笑且共擠實驗室的歲月，但如同每一個“明星產(chǎn)品”的研發(fā)歷程一樣，熱忱、運氣、基礎研究、臨床價值、差異化競爭、以患者為中心、九死一生......總會是雞湯故事里不變且枯燥的關鍵詞。

只不過，從業(yè)者的心境變了。當有“生還者”出現(xiàn)，曾經(jīng)酷愛冒險的人們又回味起了九死一生的獲得感，重新燃起了斗志。

“不要想著復制傳奇，復制出來也是失敗。不管是產(chǎn)品還是經(jīng)驗，你不要去想著傳奇能給我們帶來什么。新藥研發(fā)，一定是基于對行業(yè)和疾病的積累和理解，來選擇適應癥，選擇一個就是市場或者是患者急需的，然后去攻克它，這就是價值所在了”，鄭維義如是說。

什么是國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海成功的關鍵？

紐約時報對此評論道，西達基奧侖賽的獲批為想要將中國藥物帶到美國又擔心數(shù)據(jù)質量的跨國藥企提供了一條可借鑒道路，即在美國人群中開展獨立的驗證性研究。

一位CAR-T領域的創(chuàng)業(yè)者告訴八點健聞，這次相當于“批的是強生的工藝和臨床數(shù)據(jù)；傳奇的CAR”。上述投資人同樣認為，“與強生的合作對產(chǎn)品的推動很重要，在我看來，（西達基奧侖賽）很大程度上也是一個強生的藥”。

2017年12月， 傳奇生物與強生達成合作，傳奇“授予強生全球許可，共同開發(fā)和商業(yè)化LCAR-B38M在多發(fā)性骨髓瘤方面的應用”，雙方協(xié)定，在大中華地區(qū)，強生與南京傳奇將以30/70的比例共同承擔成本和分享收益；除此之外的全球其他地區(qū)，這一比例為50/50。

協(xié)議還規(guī)定，強生需在支付3.5億美元的首付款。現(xiàn)在看來，3.5億美元或許有點虧，但陳杰告訴八點健聞，“對于2017年的傳奇，是可接受的。關鍵是top 10大廠的背書和全球化是最重要的價值”。

就如同本土藥企更懂中國，跨國藥企也更懂美國。

鄭維義對八點健聞分析，即便在產(chǎn)品不錯的情況下，中外藥企在應對FDA審評時也有差距。

在西達基奧侖賽獲批過程中，強生起到了關鍵的作用。強生主導的美國1b/2期臨床試驗中，設立了9個組，對可能出現(xiàn)的情況進行了詳盡的研究。

“大型藥企有足夠好且有經(jīng)驗的團隊來設計臨床試驗，來做控制。強生在設計臨床的時候，給這款相當于是五線用藥的療法，留下了往前走的空間，方案設計非常完善，做足了各種情況下的檢驗”。

陳杰也認為，強生按照國際多中心和ICH的標準做的CARTITUDE-2研究（注冊臨床試驗），事先也與FDA 有充分溝通，數(shù)據(jù)好，可溯源，臨床研究操作經(jīng)得起稽查，所以，最終結果不會意外。

與之形成鮮明對比，信達生物的PD-1沒有獲批卻在行業(yè)的預料之中。

盡管FDA援引2016年的數(shù)據(jù)指責中國80%的臨床數(shù)據(jù)造假，已經(jīng)有失偏頗，帶有對中國巨大的偏見，但是，客觀來看，信達沒有按照FDA的要求，針對美國最先進的療法進行頭對頭比較，而是按照中國的標準與化療藥作比較，就向FDA提交申請，實在很難獲批。

“到美國申請上市，就不能按照中國的標準來了。而且要充分溝通，不能因為FDA官員在非正式的交流中，說歡迎中國藥企去美國上市，可以用中國數(shù)據(jù)報批，就以為真的可以這么做，”有創(chuàng)新藥行業(yè)人士這樣向八點健聞表示。

信達和禮來在ODAC會議上強調“顛覆性定價策略”，結果證明“監(jiān)管部門關鍵看療效。而且價格高也是美國創(chuàng)新藥的一個特點。這跟中國是不一樣的。”

FDA給出的回應，也確實強調在監(jiān)管決策中，不會考慮價格或競爭，“成本和藥品定價不應作為ODAC會議的討論主題”。

傳奇不可復制，不過傳奇生物的成功還是對行業(yè)有很強的借鑒意義。

“就是一定要有扎實的基礎研究、要找到未被滿足的臨床需求，還有就是在中間所有環(huán)節(jié)中，都要嚴格按照監(jiān)管部門的要求來操作。”鄭維義向八點健聞表示，這要求管理者有很強的綜合能力，“需要自己把控全局，不能完全交給CRO了事。”

事實上，傳奇生物的成功在中國并不典型。客觀事實是，在過去相當長時間里，雖然大量資金涌入創(chuàng)新藥領域，但是一個全球首創(chuàng)的項目，如果還是針對罕見病，因為沒有可類比的可觀的市場前景，融資是非常困難的。

近年來，在國談、集采壓價的情況下，創(chuàng)新藥前景越來越不被看好。

而在美國，不僅罕見病、完全沒有藥可用的病種，受到政策鼓勵更容易批準，而且還有更好的定價空間。西達基奧侖賽46.5萬美元的定價，在中國是不可想象的，強生甚至預計其銷售峰值可達到50億美元。

西達基奧侖早前也已經(jīng)提交申請在中國上市，業(yè)內認為其在中國的定價或略高于已經(jīng)上市的兩款CAR-T產(chǎn)品。傳奇開創(chuàng)的先河能改變投資者的觀念嗎？越來越多價格昂貴的新藥好藥上市，多元的支付方式建立還遠嗎？

于煥煥、陳廣晶｜撰稿

徐卓君｜編輯

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