文/藥瘋

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2020年，c-Met抑制劑進入收獲期！在歷經已上市藥物克唑替尼和卡博替尼的多靶點開發之后，默克開發的高選擇性c-Met抑制劑Tepotinib、諾華開發的高選擇性c-Met抑制劑Capmatinib分別在2020上半年于日本、美國地區獲批上市！且同時，國內對于該靶點的藥物開發已有數十個品種進入臨床，沃利替尼已經開發到NDA階段！c-Met于腫瘤領域的治療價值即將獲得更為全面的臨床驗證！

1、c-Met/HGF靶點介紹

原癌基因Met編碼的c-Met（cellular-mesenchymal epithelial transition factor）是一種具有高度結合性的受體酪氨酸激酶，屬于RON亞族，是肝細胞生長因子(HGF)唯一已知的受體。在占據肺癌80%-85%的NSCLC中，3%-5%的患者會出現MET基因擴增或外顯子14發生突變。這里對上述兩個概念解釋下：1）MET14外顯子突變，即MET14外顯子編碼部分的JM域Y1003和c-CblE3泛素連接酶結合位點缺失，從而導致泛素化降低，使MET持續激活；2）MET基因擴增，即MET拷貝數擴增，包括整體染色體重復和局部區域基因的重復。藥物開發也主要是關注上述兩點。

圖1.1：C-MET及其配體HGF的結構域特征（圖片來源：NATURE REVIEWS | CLINICAL ONCOLOGY）HGF與c-Met胞外域結合后，會誘導c-Met發生磷酸化，在C端多功能區域募集多種細胞因子，如GAB1(生長因子受體結合蛋白-1)、GAB2等，進一步吸引SHP2、PI3K等分子結合在此，由此激活RAS/MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT通路等，從而調控著細胞的生長、遷移、增殖和存活。

圖1.2：c-Met/HGF活化通路及部分抑制劑（圖片來源：Cancer Treatment Reviews.https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2018.04.008）

2、全球藥物開發統計

通過數據庫查詢，當前針對于c-Met/HGF靶點開發，已上市藥物已有4個，分別為2011年上市的克唑替尼（Crizotinib）、2012年上市的卡博替尼（Cabozantinib）、2020上半年的Capmatinib和Tepotinib，適應癥以非小細胞肺癌為主；其中，克唑替尼和卡博替尼為多靶點藥物，最初并不是以c-Met為靶標上市，而Capmatinib和Tepotinib相對而言卻是地地道道的高選擇性c-Met抑制劑！NDA階段的藥物，主要為沃利替尼（Volitinib），該品種由國內藥企和記黃埔開發，且于2011年授權給AZ進行全球開發，非常值得關注。III期臨床階段的品種，主要為Tivantinib、Refanalin、Sitravatinib，值得一提的是Refanalin，其并不是抗腫瘤藥物，適應癥為“移植后功能延遲恢復”，這在一定程度上給c-Met抑制劑的開發增加了重要的研究方向。II期/I期臨床代表藥物≈50個，在此不一一贅述。

表2.1：全球c-Met抑制劑數據統計（臨床階段≥III期）

3、國內藥物開發統計

如上所述，國內對于靶點c-Met的開發，進度最快的為Volitinib，由和記黃埔開發，早年即授權于阿斯利康進行全球藥物開發，目前已進入到NDA階段，適應癥擬定為非小細胞肺癌。II期品種目前有4個，分別為上海綠谷/上藥所的谷美替尼、四川恒康集團的博瑞替尼、東陽光藥的寧格替尼、以及正大天晴的AL-2846；對于這4個品種，臨床適應癥在非小細胞肺癌的基礎上，還擴展到膠質瘤、腎癌、肝癌、前列腺癌、甲狀腺癌等領域。而進入I期臨床的品種相對較多，有十余個，具體品種見下表。

表3.1：國內c-Met抑制劑開發統計

4、國內外c-Met抑制劑代表藥物介紹

• FDA批準的高選擇性c-Met抑制劑——Capmatinib

2020年5月，FDA批準諾華公司c-Met抑制劑Tabrecta(capmatinib)上市，用于治療局部晚期或轉移性MET外顯子14跳躍（METEX 14）突變的NSCLC患者，包括一線治療初治患者和經治患者。Tabrecta是第一個也是目前唯一被FDA批準專門針對METex14突變轉移性NSCLC的療法！如上所述，METex14突變晚期NSCLC是一種預后極差的肺癌，尚無明確的治療方案。在美國，每年約有4000-5000例患者被診斷為METex14轉移性NSCLC；該品種的上市，無疑極大的滿足了這一臨床所需！

圖4.1：Capmatinib對部分人類激酶和突變型激酶的選擇性（圖片來源：FDA官網信息）

• 國內NDA品種——沃利替尼

沃利替尼，開發公司為和記黃埔，為高選擇性c-Met抑制劑（nM級別），且通過結構優化，大大改善了c-Met抑制劑腎毒性的問題；目前，除主要適應癥非小細胞肺癌外，臨床還對腎細胞癌（III期）、結直腸癌（II期）、胃癌（II期）、前列腺癌（II期）等進行了開發。自申請臨床至今，已有近8年時間；且于2011年，授權給AZ共同開發，而AZ對于該品種的開發也是大面積鋪開！

表4.1：Volitinib 全球臨床試驗部分登記信息

5、小結

綜上，即為當前全球c-Met抑制劑的主要開發統計。2020上半年獲批的兩個c-Met抑制劑，對該領域藥物的影響無疑將具有里程碑意義，靶點c-Met到底對于腫瘤領域有多重要，也即將知曉！且高選擇性靶向藥物的開發，也進一步證明了該領域藥物的成熟。隨著后續藥物在臨床過程中對該靶點的不斷驗證，相信該領域的臨床需求必將得到極大的滿足，而對于國內尚無該靶點藥物上市的環境下，c-Met抑制劑的快速開發，無論對于藥企還是患者均為急須，從而解決未被滿足的臨床需求！

參考資料：1. NATURE REVIEWS | CLINICAL ONCOLOGY. doi:10.1038/nrclinonc.2017.40

2.Targeting the HGF/MET Axis in Cancer Therapy: Challenges in Resistance and Opportunities for Improvement[J]. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 2020, 8.

3.MET inhibitors for targeted therapy of EGFR TKI-resistant lung cancer[J]. Journal of hematology & oncology, 2019, 12(1): 63.

4.Known and novel roles of the MET oncogene in cancer: a coherent approach to targeted therapy[J]. Nature Reviews Cancer, 2018, 18(6): 341-358.

5.European Journal of Medicinal Chemistry. DOI: 10.1016/j.ejmech.2015.12.016

6.Cancer Treatment Reviews.

7.Newport/Pharma projects Date

8.FDA官網

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