2022年1月6日，國家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心發(fā)布《罕見疾病藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》（下稱《原則》）。

《原則》放松了對(duì)罕見病藥物臨床試驗(yàn)的要求，明確應(yīng)遵循一般藥物的研發(fā)規(guī)律，同時(shí)“更應(yīng)密切結(jié)合其疾病特點(diǎn)，在確保嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的基礎(chǔ)上，采用更為靈活的設(shè)計(jì)，充分利用有限的患者數(shù)據(jù)”。

最關(guān)鍵的是：《原則》建議，罕見疾病臨床數(shù)據(jù)可通過疾病自然史研究、公開文獻(xiàn)報(bào)道、患者登記平臺(tái)、臨床工作人員調(diào)研以及患者調(diào)查等途徑來獲得。

這是一條極其接地氣的建議。現(xiàn)實(shí)中，不少開發(fā)罕見病藥物的企業(yè)正是通過患者調(diào)查，來改進(jìn)臨床試驗(yàn)。施維雅中國首席醫(yī)學(xué)官兼首席患者事務(wù)官王斌輝對(duì)健識(shí)局表示，在罕見病領(lǐng)域，臨床終點(diǎn)如何設(shè)置、藥物有效性證明、臨床結(jié)局量表（COA）設(shè)計(jì)上，患者的聲音都會(huì)成為藥物研究設(shè)計(jì)和獲批的考慮因素。

“有時(shí)患者家屬的訴求不再是延長生命，而是減緩癥狀或抵抗治療過程中產(chǎn)生的抑郁情緒等。這些訴求促使我們考慮多藥物的聯(lián)合治療”。

2021年美國FDA批準(zhǔn)的50款新藥中，有26個(gè)品種被授予“孤兒藥”資格，占比52%。

同年，中國批準(zhǔn)了76款新藥上市，其中罕見病用藥10個(gè)，占比13%。

毫無疑問，這一《原則》將有力推動(dòng)中國罕見病藥物研發(fā)進(jìn)展，縮小中美罕見病新藥研發(fā)與上市的差距。

行動(dòng)已開展

當(dāng)下的罕見病市場(chǎng)，可以用“熱鬧“二字來形容。2018年《第一批罕見病目錄》發(fā)布后，包括維昇藥業(yè)、曙方醫(yī)藥等在內(nèi)的一批國內(nèi)罕見病企業(yè)先后成立。已成立10年的北海康成更率先于2021年年末登陸港交所，成為中國“罕見病第一股”。

弗若斯特沙利文預(yù)測(cè)的數(shù)據(jù)顯示，截至2030年，全球罕見病市場(chǎng)規(guī)模有望突破3800億美元。中國有259億美元之多，全球占比約為7%左右。相關(guān)從業(yè)者都承認(rèn)，如今罕見病企業(yè)能在市場(chǎng)上拿到錢。

目前，國內(nèi)多數(shù)罕見病企業(yè)的轉(zhuǎn)化模式是“科學(xué)家自主創(chuàng)業(yè)、技術(shù)入股、吸收風(fēng)投、專利轉(zhuǎn)化”。如北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授魏文勝創(chuàng)辦的博雅輯因、上海科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院教授陳佳的正序生物等。

科學(xué)家創(chuàng)業(yè)固然有風(fēng)險(xiǎn)，但更前端的基礎(chǔ)研究差距，才是中國罕見病藥物研發(fā)的重要瓶頸。處于科研鏈條頂端的基礎(chǔ)研究，無論是資金、技術(shù)完善，還是平臺(tái)建設(shè)方面，都有更大的訴求。

博雅輯因CEO魏東對(duì)健識(shí)局表示，國家藥監(jiān)局在近些年頒布了多項(xiàng)指導(dǎo)原則，用真實(shí)世界數(shù)據(jù)來支持藥物研發(fā)、規(guī)范罕見病藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)等。但是，目前已經(jīng)出臺(tái)的多項(xiàng)政策，包括《第一批罕見病目錄》在內(nèi)，尚缺乏“戰(zhàn)略性指引”。

“我們希望看到目錄背后的東西落地。”多位從業(yè)者都對(duì)健識(shí)局表達(dá)了這一訴求。

在美國，1977年頒布的《減輕稅負(fù)法案》規(guī)定：孤兒藥臨床試驗(yàn)可以減免50%稅額。這是一項(xiàng)很實(shí)惠的政策，國內(nèi)有研發(fā)人員問到：從事目錄內(nèi)的疾病研究，我能拿到什么優(yōu)惠？能否獲得和監(jiān)管機(jī)構(gòu)隨時(shí)溝通的機(jī)會(huì)？能否享受有條件批準(zhǔn)后，再補(bǔ)充更多的藥品安全性數(shù)據(jù)？

這些疑問，《第一批罕見病目錄》沒給出答案。

該研發(fā)人員認(rèn)為：在罕見病領(lǐng)域，無論是科研創(chuàng)新還是制度完善都是一個(gè)漫長的過程，“需要時(shí)間來建立”。

“最成功的立法之一”

放眼全球，時(shí)間曾給出答案。

技術(shù)革新，直接帶來了近年孤兒藥（即罕見病用藥）的噴發(fā)問世。80%的罕見病是遺傳性疾病，隨著基因組學(xué)和測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步，相關(guān)藥物的研發(fā)能力顯著提高，因此新批準(zhǔn)的孤兒藥中生物制劑、罕見癌癥治療藥物以及靶向治療藥物比重不斷攀升。

然而，美國罕見病藥物的興盛，更與1983年通過的《孤兒藥法案》高度相關(guān)，該法案被稱為“最成功的立法之一”。一旦獲得孤兒藥資格認(rèn)證，該藥即可享受臨床研究費(fèi)用50%稅收抵免、新藥申請(qǐng)費(fèi)免除、專項(xiàng)研發(fā)基金資助、特殊的批準(zhǔn)通道、部分臨床數(shù)據(jù)的申報(bào)免除等多項(xiàng)利好。

而且，申請(qǐng)資格時(shí)可使用支持性數(shù)據(jù)，無需臨床數(shù)據(jù)。2009年獲批的160個(gè)孤兒藥資格認(rèn)定中，31.88%的申請(qǐng)僅引用了動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

2017年，F(xiàn)DA 發(fā)布的“孤兒藥現(xiàn)代化計(jì)劃”解決了孤兒藥審批大量積壓的問題，并保證此后所有新的孤兒藥申請(qǐng)都能在明確期限內(nèi)完成。而且，高定價(jià)的孤兒藥獲批后享有7年市場(chǎng)獨(dú)占期政策。

有分析稱，孤兒藥上市的藥企投資回報(bào)率比其他公司高9.6%。

這些優(yōu)惠條件直接促使了美國罕見病藥物的大發(fā)展。有數(shù)據(jù)顯示，近十年來，罕見病 （不含腫瘤適應(yīng)證）藥物從I期臨床試驗(yàn)到獲得 FDA 批準(zhǔn)上市的平均成功率為 17.0%， 遠(yuǎn)高于整體藥物的平均開發(fā)成功率7.9%。

《孤兒藥法案》極大激發(fā)了產(chǎn)學(xué)界對(duì)罕見病藥物的研發(fā)熱情。

數(shù)據(jù)來源：王敏等，美國孤兒藥資格認(rèn)定及批準(zhǔn)上市情況分析，中國藥事（2021）

中國的政策助推

中國在罕見病藥物開發(fā)上起步較晚，政策方面也尚未出臺(tái)可以媲美《孤兒藥法案》的相關(guān)法律法規(guī)。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院院長張抒揚(yáng)曾表示，一些發(fā)達(dá)國家對(duì)罕見病的管理、研發(fā)激勵(lì)自上世紀(jì)80年代就已開始，但在中國，多個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)的完善要從2015年開始算起。

2015年8月發(fā)布的《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》要求：加快審評(píng)審批防治艾滋病、惡性腫瘤、重大傳染病、罕見病等疾病的創(chuàng)新藥。

2017年，國家食品藥品監(jiān)督管理局提出對(duì)于在國外已批準(zhǔn)上市的罕見病治療藥物可有條件批準(zhǔn)上市，上市后在規(guī)定時(shí)間內(nèi)補(bǔ)做相關(guān)研究。用于治療龐貝病的注射用阿糖苷酶α就獲得了減免藥品進(jìn)口注冊(cè)臨床試驗(yàn)的優(yōu)惠。

健識(shí)局統(tǒng)計(jì)，在過去7年間，至少20項(xiàng)中央政策提及或直接涉及到了罕見病領(lǐng)域，覆蓋了藥物研發(fā)、注冊(cè)、定價(jià)報(bào)銷、銷售供應(yīng)等多個(gè)環(huán)節(jié)。尤其是2018年《第一批罕見病目錄》的出臺(tái)，首次清晰明確了病種邊界，在很大程度上助攻了罕見病藥物的研發(fā)。

早期，政策端對(duì)罕見病藥物研發(fā)的關(guān)注度還很弱，對(duì)藥物研發(fā)的相關(guān)條款中，大多數(shù)也只是將“罕見病”作為一個(gè)關(guān)鍵詞，與傳染病等疾病并列，而非單獨(dú)提及。如2018年4月，國務(wù)院發(fā)布《改革完善仿制藥供應(yīng)保障及使用政策的意見》，只是簡單提及要“鼓勵(lì)仿制重大傳染疾病防治和罕見病治療所需藥品”。

這凸顯出罕見病藥物開發(fā)和普及難度極大。國內(nèi)的科研工作者也有苦衷，一位罕見病科研工作者對(duì)健識(shí)局表示，一個(gè)正常的流程是，國家設(shè)立科研基金，如“863計(jì)劃”、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃，相關(guān)科研團(tuán)隊(duì)申請(qǐng)，然后拿到資金來支持自己的項(xiàng)目。

但目前的困境是，罕見病領(lǐng)域缺少類似的專門性的科研基金。

以國家自然科學(xué)基金基金項(xiàng)目為例。2020年，第8屆北京罕見病學(xué)術(shù)大會(huì)上公開的一份調(diào)查顯示：2008年到2018年，國家自然科學(xué)基金醫(yī)學(xué)科學(xué)部共資助研究項(xiàng)目84578項(xiàng)，資助金額超390億元。其中，罕見病相關(guān)研究僅為5957項(xiàng)，占比7%左右；相關(guān)金額26億元左右，不到總數(shù)的7%。

其中，有關(guān)《第一批罕見病目錄》中大部分疾病的研究更是少之又少。

好在，相關(guān)政策正在越來越快地跟上。前述國家藥監(jiān)局最新發(fā)布的《原則》明確：當(dāng)目標(biāo)適應(yīng)癥發(fā)病率極低、可招募患者極少時(shí)，可考慮采用單臂試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

毫無疑問，這樣的政策傾斜，將持續(xù)利好中國的罕見病用藥研發(fā)提速。

如何用好“那只看得見的手”

罕見病藥物的研發(fā)，最大的障礙是各種不確定性。除了科研本身的不確定性，市場(chǎng)也是不確定的。

2019年，國家衛(wèi)健委主持建立了全國罕見病診療協(xié)作網(wǎng)。據(jù)張抒揚(yáng)介紹，截至2021年12月，全國已有324家醫(yī)院參與到這個(gè)項(xiàng)目中。

協(xié)和擁有首個(gè)國家級(jí)的罕見病會(huì)診平臺(tái)，有能力在4周左右確診已知的罕見病。但即便是協(xié)作網(wǎng)內(nèi)的醫(yī)院，也不是個(gè)個(gè)都有這樣的水平。罕見病科研的基礎(chǔ)性環(huán)節(jié)——流調(diào)，國內(nèi)做得并不好。

一家患者組織負(fù)責(zé)人曾向健識(shí)局介紹，哪怕是已經(jīng)被輿論默認(rèn)的總量3萬名脊髓性肌萎縮癥患者，都是根據(jù)人口出生率、發(fā)病率等因素加權(quán)計(jì)算得出，“可能更多，也可能更少”。

魏東也表示，國內(nèi)的罕見病流調(diào)工作其實(shí)是從最近幾年才開展的。在此之前，部分發(fā)病機(jī)制尚未明確的疾病，很容易被歸類到“疑難雜癥”中。如何有效將它們篩選出來，再通過技術(shù)確定發(fā)病機(jī)制，確實(shí)很困難，“需要政府層面、科研機(jī)構(gòu)和生物科技公司的三方合作，共同推動(dòng)”。

要加速相關(guān)研發(fā)，國內(nèi)政策層面還有很多亟待解決的問題。比如罕見病防治立法、罕見病目錄更新，還有“天價(jià)藥”要不要以“地板價(jià)”進(jìn)入醫(yī)保等等。

有業(yè)內(nèi)人士對(duì)健識(shí)局分析稱，諾西那生鈉注射液從55萬一劑降價(jià)到3萬元一劑水平，但就算不考慮研發(fā)投入，綜合考慮這類藥物的生產(chǎn)、流通、進(jìn)口稅、生產(chǎn)工人培訓(xùn)、原材料進(jìn)口和生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)口，以及高端產(chǎn)業(yè)鏈人才引進(jìn)，這就不一定能覆蓋成本。

多位業(yè)內(nèi)人士稱，長遠(yuǎn)來看，此類操作不利于罕見病藥物研發(fā)的生態(tài)圈建設(shè)。

國家首批罕見病目錄影響力評(píng)估（2018-2021）

距離國家首批罕見病目錄落地已過3年，中國罕見病領(lǐng)域的臨床診治、藥物進(jìn)展、政策支持進(jìn)展如何？

即日起，健識(shí)局?jǐn)y手蔻德罕見病中心，從政策、產(chǎn)業(yè)、科研、臨床、社會(huì)、患者組織六大方向，發(fā)布《國家首批罕見病目錄影響力評(píng)估（2018-2021）》。

本文是研發(fā)篇的第1篇。

更多精彩，請(qǐng)持續(xù)關(guān)注專題#罕見病目錄

#政策#