近期，在美國血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)中，F(xiàn)ate Therapeutics(以下簡稱Fate)公布的iPSC-NK臨床數(shù)據(jù)引起各方廣泛關(guān)注。作為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）的先驅(qū)企業(yè)，F(xiàn)ate致力于開發(fā)以iPSC衍生的“現(xiàn)貨型”細(xì)胞免疫療法。

與既往相比，F(xiàn)ate此次公布的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證了FT516和FT596管線的安全性、有效性，并且初步展示了FT516和FT596療效的持久性。作為醫(yī)療行業(yè)觀察者，動(dòng)脈網(wǎng)一直在密切關(guān)注全球基于iPSC的細(xì)胞治療臨床研發(fā)進(jìn)展。帶著這份好奇，我們有幸訪問了艾凱生物創(chuàng)始人兼董事長劉曉東博士，聽聽這位產(chǎn)業(yè)界科學(xué)家如何解讀Fate的臨床數(shù)據(jù)及背后所蘊(yùn)含的iPSC的發(fā)展趨勢(shì)和啟示。

劉曉東博士先后于澳大利亞莫納什大學(xué)，英國弗朗西斯·克里克研究所及劍橋大學(xué)從事研究工作， 在iPSC、表觀遺傳學(xué)、細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控、基因編輯與人類胚胎發(fā)育等領(lǐng)域有著近十年的研究經(jīng)驗(yàn)。 他的研究實(shí)現(xiàn)了全球首次以體細(xì)胞重編程的方法成功在體外構(gòu)建人類類囊胚結(jié)構(gòu)，該成果于2021年3月在《Nature》雜志以封面文章發(fā)表，同時(shí)也入選了2021年 《Science》雜志評(píng)選的年度十大突破之一。

劉曉東博士，艾凱生物創(chuàng)始人&董事長

Fate最新ASH數(shù)據(jù)解讀-安全性、有效性、持久性

動(dòng)脈網(wǎng)：自2019年起，這已是Fate第三次在ASH年會(huì)中展示臨床試驗(yàn)結(jié)果。相較于此前，F(xiàn)ate本次展示的臨床結(jié)果有何特點(diǎn)？

劉曉東博士：就安全性而言，與T細(xì)胞治療相比，NK細(xì)胞藥物從作用機(jī)理上就具備諸多優(yōu)勢(shì)。本次FT516和FT596臨床試驗(yàn)累計(jì)50例受試者，在超過6個(gè)月的臨床試驗(yàn)隨訪結(jié)果中進(jìn)一步驗(yàn)證了NK細(xì)胞藥物的安全性優(yōu)勢(shì)，即未出現(xiàn)劑量限制性毒性，未見任何ICANS（免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征，Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome）、GVHD（移植物抗宿主病，Graft Versus-Host Disease），僅在FT596研究中發(fā)生了3例1-2級(jí)的CRS（細(xì)胞因子釋放綜合征，Cytokine Release Syndrome），且簡單治療后即可恢復(fù)。

就有效性而言，F(xiàn)T516和FT596在更大人群中繼續(xù)展現(xiàn)出了積極信號(hào)，ORR（客觀緩解率，Objective Response Rate)高且與既往結(jié)果相似，尤其在對(duì)既往接受過CAR-T治療的末線患者治療中展示出了良好療效，向細(xì)胞藥物實(shí)現(xiàn)臨床“POC”（概念驗(yàn)證，Proof Of Concept）的目標(biāo)又邁出了一步。

動(dòng)脈網(wǎng)：相較于既往結(jié)果，F(xiàn)ate本次的數(shù)據(jù)帶來了哪些啟示？

劉曉東博士：本次結(jié)果在更大的患者人群中展示了基因工程改造后的“現(xiàn)貨型”iPSC-NK細(xì)胞藥物的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，更能夠以接近真實(shí)的情況客觀展現(xiàn)FT516和FT596兩個(gè)細(xì)胞藥物臨床特點(diǎn)，同時(shí)在療效的持久性方面表現(xiàn)出早期的積極信號(hào)。未來FT516和FT596等細(xì)胞藥物是否能在體內(nèi)持續(xù)發(fā)揮作用是現(xiàn)階段最值得我們關(guān)注的重點(diǎn)。

在Fate現(xiàn)有臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)中，多次給藥的給藥周期較短（每周一次），且每三次給藥后需要反復(fù)進(jìn)行清淋準(zhǔn)備。結(jié)合本次會(huì)議前Fate展示的數(shù)據(jù)，表明Fate現(xiàn)有iPSC-NK細(xì)胞藥物的免疫原性仍有繼續(xù)改進(jìn)的空間。

本次會(huì)議中，F(xiàn)T516和FT596初步展示出較為積極的中長期療效觀察數(shù)據(jù)，尤其在FT596的較高劑量組中展現(xiàn)出部分持續(xù)緩解的結(jié)果。 雖然同時(shí)我們也注意到部分患者在出現(xiàn)療效后出現(xiàn)疾病進(jìn)展（例如，某例FT596單次治療的患者出現(xiàn)完全緩解后，隨訪1.7個(gè)月時(shí)發(fā)生疾病進(jìn)展），但總體上講本次臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示FT516和FT596免疫原性風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)可控，一定程度上降低了此前大家的疑慮。

盡管目前療效持久性的數(shù)據(jù)尚不完整，但積極的結(jié)果讓業(yè)界備受鼓舞，未來將進(jìn)一步通過PFS（無進(jìn)展生存期，Progression-Free-Survival）和OS（總生存期，Overall Survival）的數(shù)據(jù)進(jìn)行臨床療效驗(yàn)證。

iPSC領(lǐng)域未來發(fā)展趨勢(shì)探討

動(dòng)脈網(wǎng)：以Fate為例，我們可以窺見出哪些目前全球iPSC行業(yè)的發(fā)展趨勢(shì)和啟示？

劉曉東博士：此次Fate在ASH年會(huì)，共發(fā)表了3個(gè)口頭報(bào)告和5個(gè)壁報(bào)展示。除了引人注目的FT516和FT596相關(guān)數(shù)據(jù)外，F(xiàn)ate還分享了iPSC細(xì)胞來源的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品FT819的批量生產(chǎn)；針對(duì)腫瘤新抗原靶向的現(xiàn)貨型細(xì)胞藥物開發(fā)策略；抗腫瘤機(jī)制與iPSC來源的T細(xì)胞結(jié)合后在克服腫瘤異質(zhì)性和癌癥逃逸方面的協(xié)同效應(yīng)等。

除此以外，Century等iPSC細(xì)胞藥物公司也在ASH年會(huì)中各自發(fā)布了自己的結(jié)果。這些都說明，基于iPSC的細(xì)胞療法領(lǐng)域發(fā)展迅速，未來大有可為。同時(shí)，新興技術(shù)的出現(xiàn)必然伴隨著持續(xù)優(yōu)化與挑戰(zhàn)，其中主要包括iPSC技術(shù)本身的工業(yè)化轉(zhuǎn)化與分化潛能的瓶頸，iPSC來源產(chǎn)品的安全性與持續(xù)有效性挑戰(zhàn)，以及iPSC來源產(chǎn)品的可發(fā)展空間拓展這三個(gè)方面。

iPSC技術(shù)目前本身存在一定的瓶頸。在工業(yè)化方面，iPSC需要完成從實(shí)驗(yàn)室級(jí)別產(chǎn)品向制藥工業(yè)化細(xì)胞藥物方向的轉(zhuǎn)化路徑。這一問題需要監(jiān)管部門、工業(yè)界、科研界等各方協(xié)同與合作。目前Fate已經(jīng)完成了這個(gè)過程，并開展了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)。另一方面，iPSC理論上可以向各種組織器官細(xì)胞類型進(jìn)行分化，但是現(xiàn)實(shí)情況卻是重編程后iPSC分化潛能不足，包括體細(xì)胞重編程過程中表觀遺傳記憶和異常，iPSC細(xì)胞系之間存在異質(zhì)性等問題，均限制了iPSC細(xì)胞藥物的研發(fā)。針對(duì)這一問題，科學(xué)界一直在探索，我們基于多年在體細(xì)胞重編程細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控機(jī)制方面的研究，開發(fā)了特有的體細(xì)胞重編程方法，顯著提高了iPSC的干性和未來產(chǎn)業(yè)化的潛能。

關(guān)于iPSC來源產(chǎn)品的安全性與持續(xù)有效性，一方面，在成瘤性、穩(wěn)定性等方面，大家對(duì)iPSC來源的產(chǎn)品存在一些顧慮。不過，隨著iPSC細(xì)胞藥物在GMP生產(chǎn)過程中的嚴(yán)格質(zhì)控方法的建立，臨床前評(píng)估方法把握性的提高，以及目前Fate臨床試驗(yàn)結(jié)果的反饋，在安全性方面雖然存在挑戰(zhàn)，但通過我們已經(jīng)建立的體系，可以保障產(chǎn)品的安全性。

另一方面， iPSC來源產(chǎn)品療效的持久性的挑戰(zhàn)，也是未來進(jìn)行持續(xù)優(yōu)化的發(fā)展趨勢(shì)。比如加入相關(guān)合成組件對(duì)iPSC來源產(chǎn)品進(jìn)行改造，科研界的同道和我們既往在科研工作中都已經(jīng)積累了不少經(jīng)驗(yàn)，相信在不久的將來可向大家展示更多的成果。

動(dòng)脈網(wǎng)：回歸到您本人，作為iPSC領(lǐng)域的科學(xué)家，下一步您打算如何學(xué)以致用，助力該新興行業(yè)的發(fā)展？

劉曉東博士：我們相信iPSC來源通用型細(xì)胞療法是終極解決方案，基于我和其他核心成員此前在iPSC科研領(lǐng)域和工業(yè)界多年的積累，我們希望我們團(tuán)隊(duì)可以在這個(gè)領(lǐng)域做出我們的貢獻(xiàn)，為無數(shù)病患提供負(fù)擔(dān)得起的細(xì)胞療法。因此我們成立了艾凱生物，致力于開發(fā)iPSC來源的通用型細(xì)胞治療藥物。艾凱生物成立10個(gè)月以來，已成功搭建了iPSC重編程平臺(tái)、iPSC基因編輯平臺(tái)和算法指導(dǎo)的iPSC分化平臺(tái)等，有針對(duì)性的，高效的解決目前面臨的一些技術(shù)痛點(diǎn)。

目前，艾凱生物完成了臨床級(jí)細(xì)胞庫的建設(shè)，與普米斯達(dá)成了全球戰(zhàn)略合作，共同開發(fā)多款針對(duì)實(shí)體瘤的iPSC-CAB-NK細(xì)胞治療產(chǎn)品，實(shí)現(xiàn)了科研級(jí)產(chǎn)品向工業(yè)級(jí)產(chǎn)品的研發(fā)轉(zhuǎn)化，現(xiàn)已啟動(dòng)了蘇州2500平米的GMP生產(chǎn)車間項(xiàng)目建設(shè)。相信在不遠(yuǎn)的未來，艾凱生物將為無數(shù)病患帶來安全、快速、有效的細(xì)胞療法解決方案。

>>>>關(guān)于劉曉東博士：

劉曉東博士先后于澳大利亞莫納什大學(xué)，英國弗朗西斯·克里克研究所及劍橋大學(xué)從事研究工作， 在iPSC、表觀遺傳學(xué)、細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控、基因編輯與人類胚胎發(fā)育等領(lǐng)域有著近十年的研究經(jīng)驗(yàn)。

在其研究過程中，應(yīng)用單細(xì)胞測(cè)序和表觀遺傳組學(xué)測(cè)序等技術(shù)于全球首次全面揭示了iPSC重編程過程中的動(dòng)態(tài)表觀遺傳調(diào)控，揭示了人源體細(xì)胞到誘導(dǎo)干細(xì)胞(iPSC)重編程過程中的動(dòng)態(tài)細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控,利用誘導(dǎo)重編程捕捉了原始多能干細(xì)胞，滋養(yǎng)層干細(xì)胞等細(xì)胞狀態(tài)（《Nature Methods》，2017；《Nature》，2020）；全球首次以體細(xì)胞重編程的方法，成功在體外構(gòu)建人類類囊胚結(jié)構(gòu)（《Nature》，2021，封面文章），研究成果入選了2021年 《Science》雜志評(píng)選的年度十大突破之一。

>>>>關(guān)于艾凱：

基于劉曉東博士與其他核心成員在iPSC領(lǐng)域和工業(yè)界多年的積累，艾凱生物應(yīng)運(yùn)而生，聚焦iPSC來源的通用型細(xì)胞治療藥物的研發(fā)。自2021年3月成立以來，艾凱已成功搭建了iPSC重編程平臺(tái)、iPSC基因編輯平臺(tái)和算法指導(dǎo)的iPSC分化平臺(tái)等，有針對(duì)性的，高效的解決目前面臨的一些技術(shù)痛點(diǎn)。

艾凱現(xiàn)已完成臨床級(jí)細(xì)胞庫的建設(shè)，與普米斯生物達(dá)成了全球戰(zhàn)略合作，共同開發(fā)多款針對(duì)實(shí)體瘤的iPSC-CAB-NK細(xì)胞治療產(chǎn)品，實(shí)現(xiàn)了科研級(jí)產(chǎn)品向工業(yè)級(jí)產(chǎn)品的研發(fā)轉(zhuǎn)化。公司已獲得諸多知名投資機(jī)構(gòu)支持，完成超億元融資，啟動(dòng)蘇州2500平米的GMP細(xì)胞生產(chǎn)車間的建設(shè)。