在電影《我不是藥神》上映三年零五個(gè)月后，中國(guó)的慢性髓細(xì)胞白血病（又稱“慢粒白血病”）患者終于等來(lái)了能救命的國(guó)產(chǎn)神藥。

12月18日，由中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)主辦、亞盛醫(yī)藥（6855.HK）承辦的國(guó)家“重大新藥創(chuàng)制”專項(xiàng)成果發(fā)布暨奧雷巴替尼（商品名：耐立克?）全球首發(fā)上市會(huì)在北京、蘇州兩地同步召開(kāi)。

再往前倒推23天，11月25日，耐立克?獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的上市批準(zhǔn)，用于治療任何酪氨酸激酶抑制劑（TKI）耐藥，并采用經(jīng)充分驗(yàn)證的檢測(cè)方法診斷為伴有T315I突變的慢性髓細(xì)胞白血病（CML）慢性期（CP）或加速期（AP）的成年患者。

“我很高興能見(jiàn)證耐立克?成功上市，因?yàn)檫@意味著中國(guó)CML治療原有的耐藥困境被打破，迎來(lái)了全新的里程碑藥物，對(duì)臨床醫(yī)生和患者的意義巨大?！蹦土⒖?中國(guó)臨床試驗(yàn)主要研究者、北京大學(xué)血液病研究所所長(zhǎng)、北京大學(xué)人民醫(yī)院血液科主任黃曉軍教授在致辭中表示。

中國(guó)科學(xué)院院士、重大新藥創(chuàng)制國(guó)家重大科技專項(xiàng)技術(shù)副總師陳凱先也對(duì)此給予了高度評(píng)價(jià)，“作為國(guó)家重大專項(xiàng)支持的新藥，耐立克?代表了我國(guó)原創(chuàng)新藥的實(shí)力，是重大專項(xiàng)實(shí)施的亮點(diǎn)和驕傲。耐立克?的上市充分彰顯了中國(guó)本土醫(yī)藥的創(chuàng)新水平，將激勵(lì)更多醫(yī)藥企業(yè)投身創(chuàng)新藥研發(fā)，不斷提升中國(guó)醫(yī)藥研發(fā)創(chuàng)新能力?！?/span>

耐藥了也能活

慢粒白血病是一種累及血液和骨髓的惡性腫瘤，它的特點(diǎn)是產(chǎn)生大量不成熟的白細(xì)胞，這些白細(xì)胞會(huì)在骨髓內(nèi)聚集，抑制骨髓的正常造血，也被稱為“血癌”。從病理機(jī)制上來(lái)說(shuō)，BCR-ABL融合突變基因是慢粒白血病最顯著的標(biāo)志，這是一種抗細(xì)胞凋亡的基因，是白細(xì)胞過(guò)度增殖的根源。

△圖片來(lái)自視覺(jué)中國(guó)

2001年5月，針對(duì)BCR-ABL融和突變基因的靶向藥物格列衛(wèi)在美國(guó)上市，一舉把慢粒白血病患者的五年生存率從30%提升到了90%。此后，達(dá)沙替尼、尼洛替尼等二代BCR-ABL抑制劑也陸續(xù)上市。從2013年起，國(guó)內(nèi)各大藥企的格列衛(wèi)仿制藥也先后獲批，進(jìn)一步提高了藥物的可及性，大部分患者可以獲得和常人接近的生存期。

但耐藥始終是高懸在慢粒白血病患者頭頂?shù)睦小Ｔ谥皣?guó)內(nèi)尚無(wú)三代BCR-ABL抑制劑的情況下，一旦產(chǎn)生基因突變耐藥，如最常見(jiàn)的T315I，可能就意味著無(wú)藥可治。“在國(guó)內(nèi)，就這么幾種用藥選擇，如果一旦出現(xiàn)T315I突變，很快他就走向加速期和急變期，如果做不了移植，生命不能挽救?！蹦土⒖?中國(guó)臨床試驗(yàn)主要研究者、北京大學(xué)人民醫(yī)院血液科副主任江倩教授表示。

耐立克?的出現(xiàn)打破了這一困境。在不久前舉辦的美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)上，江倩教授口頭報(bào)告了耐立克?臨床進(jìn)展的最新數(shù)據(jù)，這也是耐立克?的臨床研究連續(xù)四年入選ASH年會(huì)口頭報(bào)告。

江倩教授表示，此前全世界只有普納替尼這一款三代BCR-ABL抑制劑獲批，且并未被引入國(guó)內(nèi)。耐立克?的上市，將給國(guó)內(nèi)的慢粒白血病耐藥患者帶來(lái)巨大的生存獲益。“尤其是對(duì)于T315I突變的患者，染色體轉(zhuǎn)陰率和主要的分子學(xué)反應(yīng)表現(xiàn)優(yōu)異，其實(shí)一旦獲得了主要的分子學(xué)反應(yīng)，就意味著這群病人的疾病得到了持續(xù)、穩(wěn)定的控制。我相信將來(lái)總體的生存比例一定還會(huì)有提高?！?/span>

徹徹底底的中國(guó)創(chuàng)新藥

十年磨一劍，是創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域最常見(jiàn)的定義之一，耐立克?也不例外。

耐立克?的藥物分子設(shè)計(jì)完成于2008年，專利發(fā)明人是現(xiàn)暨南大學(xué)藥學(xué)院院長(zhǎng)丁克。此后，亞盛醫(yī)藥從丁克手中接過(guò)了這個(gè)還處于實(shí)驗(yàn)室階段的產(chǎn)物，準(zhǔn)備著手開(kāi)展臨床設(shè)計(jì)。

△圖片來(lái)自視覺(jué)中國(guó)

2015年，在完成了臨床前藥理、毒理等相關(guān)研究后，亞盛醫(yī)藥向廣東省藥監(jiān)局正式提交了新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，并在通過(guò)廣東省藥監(jiān)局的驗(yàn)收后，于當(dāng)年5月份向國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）提交了申請(qǐng)。

這也是亞盛醫(yī)藥的特別之處，和其它多數(shù)國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥不同，亞盛醫(yī)藥并沒(méi)有選擇在條件更為成熟的海外完成一期臨床試驗(yàn)，而是把耐立克?的全部臨床試驗(yàn)都放在了國(guó)內(nèi)。一旦成功，這將是一個(gè)完全意義上的中國(guó)創(chuàng)新藥，對(duì)中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的鼓舞不言而喻。但硬幣的另一面注定了這會(huì)是一條漫長(zhǎng)又曲折的路。

亞盛醫(yī)藥把一期臨床定在了北京大學(xué)人民醫(yī)院血液科，這也是北大人民醫(yī)院歷史上第一次做創(chuàng)新藥的一期臨床，對(duì)于first in human的風(fēng)險(xiǎn)，大家都有更為謹(jǐn)慎的考量。

“我們的第一次倫理是被否的，因?yàn)槲覀冎挥信R床前的動(dòng)物數(shù)據(jù)，我們只能證明這個(gè)藥在動(dòng)物身上是安全的，對(duì)于在國(guó)內(nèi)開(kāi)展臨床一期確實(shí)沒(méi)有足夠的經(jīng)驗(yàn)。后來(lái)是北大人民醫(yī)院血液科主任黃曉軍教授親自去做了倫理答辯才通過(guò)?！眮喪⑨t(yī)藥首席醫(yī)學(xué)官翟一帆回憶說(shuō)。

另一個(gè)挑戰(zhàn)是劑量選擇。2016年10月，第一位入組患者開(kāi)始服藥，當(dāng)時(shí)，第一款三代BCR-ABL抑制劑普納替尼已經(jīng)獲批，但因?yàn)閲?yán)重的心血管副作用，普納替尼一度被FDA撤市。為了規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，在耐立克?的初始劑量選擇上，研究團(tuán)隊(duì)選擇了逐步爬升的策略，從第一次的1毫克，慢慢增加到了60毫克。

“整個(gè)一期臨床試驗(yàn)下來(lái)，我們總共爬了11次劑量，每次都是戰(zhàn)戰(zhàn)兢兢，都要開(kāi)安全性會(huì)議。因?yàn)椴∪私^大部分都經(jīng)歷了二線或者是多種藥物過(guò)來(lái)的，是藥物的副作用還是疾病的癥狀，我們要反復(fù)去觀察，在安全性和有效性中做出平衡?！钡砸环硎?。

亞盛醫(yī)藥的商業(yè)化起點(diǎn)

獲批上市后，如何提升可及性是耐立克?要面對(duì)的第一個(gè)難題。

△圖片來(lái)自視覺(jué)中國(guó)

亞盛醫(yī)藥首席商務(wù)運(yùn)營(yíng)官祝剛表示，在藥品鋪設(shè)方面，亞盛醫(yī)藥已經(jīng)和包括多家國(guó)內(nèi)頭部經(jīng)銷商企業(yè)達(dá)成了一系列戰(zhàn)略合作，把耐立克?精準(zhǔn)投放到有需求的專業(yè)藥房，確保全國(guó)各地的患者能夠在第一時(shí)間買到救命藥。

其中就包括了今年7月和信達(dá)生物的強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合。亞盛醫(yī)藥與信達(dá)生物達(dá)成全方位戰(zhàn)略合作，該合作包括耐立克?在中國(guó)市場(chǎng)的共同開(kāi)發(fā)與共同推廣。此外，信達(dá)生物還以股權(quán)投資的方式加注亞盛醫(yī)藥，為將來(lái)的深度合作埋下了伏筆。

在價(jià)格方面，亞盛醫(yī)藥也在積極準(zhǔn)備明年年底的國(guó)家醫(yī)保談判，爭(zhēng)取盡快將耐立克?納入國(guó)家醫(yī)保目錄，最大限度降低患者的用藥負(fù)擔(dān)。此外，在醫(yī)保談判前的這一年時(shí)間里，亞盛醫(yī)藥也會(huì)和第三方支付平臺(tái)展開(kāi)合作，通過(guò)城市普惠險(xiǎn)等商業(yè)化創(chuàng)新支付手段來(lái)保證用藥的可及性。

另一方面，此次獲批并不是耐立克?的終點(diǎn)。據(jù)了解，亞盛醫(yī)藥正在進(jìn)行上市后的完全批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)，目標(biāo)適應(yīng)證是針對(duì)有一代和二代TKI耐藥患者。該項(xiàng)試驗(yàn)已經(jīng)在今年上半年完成入組，預(yù)計(jì)最快在明年上半年可以遞交新藥上市申請(qǐng)。

而從更長(zhǎng)遠(yuǎn)的眼光來(lái)看，耐立克?除了能夠靶向抑制BCR-ABL融合基因以外，對(duì)其它多個(gè)激酶靶點(diǎn)也同樣有效，因此它具備向?qū)嶓w瘤適應(yīng)證拓展的潛力。一個(gè)例證是，亞盛醫(yī)藥已經(jīng)在國(guó)內(nèi)啟動(dòng)了耐立克?治療胃腸道間質(zhì)瘤的一期臨床試驗(yàn)。

從孤兒藥切入，獲得藥審部門的政策支持，快速進(jìn)入臨床和市場(chǎng)，再去拓展其它更為龐大的適應(yīng)證，這是亞盛醫(yī)藥為耐立克?制定的市場(chǎng)策略，也是這家中國(guó)創(chuàng)新藥企最有辨識(shí)度的商業(yè)化標(biāo)簽。

截至目前，亞盛醫(yī)藥共有12款藥物在研，主要布局聚焦細(xì)胞凋亡靶點(diǎn)。其中有4款在研新藥累計(jì)獲得12項(xiàng)FDA孤兒藥認(rèn)定和1項(xiàng)歐盟孤兒藥認(rèn)定，以及2項(xiàng)FDA審批快速通道認(rèn)證，在中國(guó)所有藥企中遙遙領(lǐng)先。其中，公司后續(xù)的重磅品種Bcl-2選擇性抑制劑APG-2575已經(jīng)進(jìn)入關(guān)鍵臨床二期，用于治療復(fù)發(fā)/難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤。Bcl-2選擇性小分子抑制劑被業(yè)界譽(yù)為小分子領(lǐng)域的PD-1，目前全球只有一款藥物上市。

從某種程度上來(lái)說(shuō)，耐立克?的獲批上市既是亞盛醫(yī)藥開(kāi)啟商業(yè)化的起點(diǎn)，也為外界觀察亞盛提供了絕佳的窗口。這家致力于“解決中國(guó)乃至全球患者尚未滿足的臨床需求”的中國(guó)創(chuàng)新藥企究竟能走多遠(yuǎn)，讓我們拭目以待。