創(chuàng)新藥物載體正在把以往一些不能成藥或是難以成藥的技術(shù)轉(zhuǎn)變?yōu)榍袑?shí)可行的治療方案，而另一些創(chuàng)新載體技術(shù)則讓已經(jīng)成藥的藥品變得更加容易使用，拓寬這些藥物的使用方式，提高藥物的安全性。

近期，動(dòng)脈網(wǎng)/動(dòng)脈新醫(yī)藥接連舉辦了多場(chǎng)與藥物遞送相關(guān)的沙龍活動(dòng)。

【VB思享會(huì)】第38期，動(dòng)脈網(wǎng)/動(dòng)脈新醫(yī)藥聯(lián)同盛山資本、百濟(jì)神州和品競(jìng)生物，圍繞著各種創(chuàng)新藥物遞送技術(shù)，邀請(qǐng)到了廣東藥科大學(xué) 新藥研發(fā)中心常務(wù)副主任 楊帆、青瀾生物 創(chuàng)始人 江林、科凝生物 聯(lián)合創(chuàng)始人、CEO及CSO 余渝、中山大學(xué)藥學(xué)院（深圳）特聘研究員 麥揚(yáng)和廣州品競(jìng)生物總經(jīng)理 《有華藥說(shuō)》創(chuàng)始人 王華。

各位專家在沙龍上各自分享了自己所在技術(shù)領(lǐng)域的前沿進(jìn)展和產(chǎn)業(yè)發(fā)展。我們摘取了其中的部分內(nèi)容，整理如下：

廣東藥科大學(xué) 新藥研發(fā)中心常務(wù)副主任 楊帆：3D打印藥物

通常工業(yè)化生產(chǎn)的每一種藥品只有幾個(gè)品規(guī)。但臨床醫(yī)生常根據(jù)患者的遺傳因素（基因多態(tài)性）、非遺傳因素（年齡、身高、體重、體表面積等）確定給藥劑量，或者根據(jù)血藥濃度等生理監(jiān)測(cè)指標(biāo)調(diào)整用藥劑量。特別是兒童等特殊患者，用藥劑量遠(yuǎn)小于市售藥品的規(guī)格，這種情況藥師會(huì)根據(jù)醫(yī)囑對(duì)藥品進(jìn)行分劑量調(diào)配。據(jù)統(tǒng)計(jì)臨床上高達(dá)73.79%的兒童患者需要分劑量，與我們合作的某婦幼醫(yī)院，一年有100多萬(wàn)次的分劑量調(diào)配。

幾十年來(lái)，醫(yī)院藥師普遍采用藥片分劈、磨粉分包、固體制劑液體化等方法用于兒童藥品分劑量。其中分劈僅可將片劑分成1/2或1/4，但片劑質(zhì)地的不同會(huì)增加其難度，如氫氯噻嗪片分劈時(shí)極易崩碎，導(dǎo)致劑量不準(zhǔn)確。而磨粉分包采用目測(cè)均分，研究表明重量差異RSD為4.5％～54.5％，對(duì)治療窗窄的藥物（如氨茶堿、苯巴比妥）極易發(fā)生中毒。同時(shí)由于藥物呈碎屑和粉末的狀態(tài)，存在口感差，藥物紙包辨識(shí)度低，無(wú)法置于單劑量包裝機(jī)和核對(duì)機(jī)中。為了解決現(xiàn)有分劑量的問(wèn)題，我們研究開(kāi)發(fā)了采用3D打印技術(shù)對(duì)藥品進(jìn)行分劑量調(diào)配。

3D打印藥品分劑量片的設(shè)備是放在安全柜里使用，所有耗材都是一次性的，避免了交叉污染。可以調(diào)配藥品的任意劑量，以往藥師調(diào)配1/20、1/50這種小規(guī)格藥品的分劑量是很難的，考慮到用藥安全性，都會(huì)給少一點(diǎn)，而影響治療效果。同時(shí)3D打印藥品分劑量片還可以將藥品對(duì)應(yīng)的英文字母或劑量打印在分劑量片的表面，在辨識(shí)度上也有保證。

3D打印藥品分劑量片已被2萬(wàn)多患者使用，滿意度反饋中，有66%的患者喜歡，很大一部分原因是他們對(duì)剪碎的藥品或粉末的劑量精確度有擔(dān)憂。“兒童用藥現(xiàn)狀調(diào)查”表明93%的家長(zhǎng)拿到的是研磨過(guò)的藥粉，愿意額外支付報(bào)酬獲得劑量準(zhǔn)確的兒童劑型。所以家長(zhǎng)不僅支持這項(xiàng)技術(shù)，而且愿意為這項(xiàng)服務(wù)支付費(fèi)用。

智能創(chuàng)新的3D打印藥品分劑量技術(shù)，符合我國(guó)醫(yī)院藥品調(diào)劑的法規(guī)，具有劑量精準(zhǔn)、質(zhì)量可控、制造工藝簡(jiǎn)單、機(jī)械化程度高、減少藥師的體力勞動(dòng)、易于辨識(shí)、患者使用方便等優(yōu)勢(shì)。同時(shí)可與藥品單劑量包裝機(jī)、核對(duì)機(jī)連用，實(shí)現(xiàn)個(gè)性化用藥的全程自動(dòng)化，提高用藥安全性與療效，降低醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)和兒童藥品不良反應(yīng)發(fā)生率。將3D打印藥品分劑量技術(shù)推廣實(shí)施，可實(shí)現(xiàn)臨床的個(gè)體化精準(zhǔn)藥學(xué)服務(wù)。

青瀾生物 創(chuàng)始人 江林：可溶解微針

我們以往跟多方同仁在討論可溶解微針的時(shí)候，經(jīng)常會(huì)遇到一些問(wèn)題。可溶解微針其實(shí)是種劑型，跟片劑、膠囊、針劑并列的一種劑型，是一種全新給藥方式。但是很多專業(yè)人士還是無(wú)法把他理解為一種劑型。

可溶解微針的技術(shù)主要分為兩種，這兩種原理我們?cè)诠に嚿隙家呀?jīng)實(shí)現(xiàn)了量產(chǎn)化。

首先是一體化微針，針體都是用藥的溶液做的。就是用制劑的方法，把藥品配成溶液，在模具上做成了針之后，再附到白色的膠膜上。在使用的時(shí)候，針體會(huì)刺破角質(zhì)層，到達(dá)表皮層，達(dá)到皮內(nèi)給藥的深度，直達(dá)病灶，進(jìn)行治療。

一體針比較適合的就是小分子化藥。我們接觸的產(chǎn)品里有水溶性的，也有非水溶性藥物。做的比較多的是水溶性藥物，非水溶性的技術(shù)難度會(huì)更高一些。

另外一個(gè)工藝就是分層針工藝，就是在模具上先涂藥物的針液，去掉多余的溶液之后，再涂一層的基膜液，干燥之后就形成了針尖載藥的可溶解微針產(chǎn)品。

分層針工藝就比較試合給藥量低，單價(jià)比較高的大分子藥物。我們現(xiàn)在的產(chǎn)品已經(jīng)可以做到貼敷10分鐘，針尖溶斷在里面就可以揭掉了。

不管是一體針還是分層針，我們都會(huì)根據(jù)所搭載藥物性質(zhì)及藥物體內(nèi)釋放要求，選擇最為合適的方式，實(shí)實(shí)現(xiàn)藥物搭載量及釋放時(shí)間的準(zhǔn)確控制。

微針的起效有兩個(gè)步驟非常關(guān)鍵。

第一個(gè)步驟就是用原料和輔料來(lái)做的針體要能夠刺破角質(zhì)層，要突破皮膚的天然屏障，要有足夠的機(jī)械強(qiáng)度。目前來(lái)說(shuō)，針型分很多種，有一些子彈型的、秋葵狀、圓錐型的，針尖比較粗，對(duì)皮膚的損傷更大。我們領(lǐng)先的技術(shù)，可以讓針做的偏細(xì)，減低對(duì)皮膚的損傷。

第二步可溶解微針透皮給藥技術(shù)可透過(guò)皮膚的角質(zhì)層到達(dá)表皮，吸取表皮內(nèi)的組織液后溶解釋放，并通過(guò)淋巴循環(huán)與血液循環(huán)的關(guān)聯(lián)，將藥物成分送往病灶部位進(jìn)行治療。

可溶微針的優(yōu)勢(shì)有以下幾個(gè)方面：無(wú)痛無(wú)創(chuàng)，患者依從性最高；療程縮短 起效更快；用藥量極大降低；用藥量只相當(dāng)于傳統(tǒng)劑型的1/5-1/200；由于劑量大幅下降副作用小。

目前來(lái)說(shuō)，我們已經(jīng)和國(guó)內(nèi)多家藥企在滅活疫苗、DNA疫苗、化藥、多肽藥物方面展開(kāi)微針?biāo)幬锏暮献鳎〉昧送黄菩缘倪M(jìn)展。

科凝生物 聯(lián)合創(chuàng)始人、CEO及CSO 余渝：水凝膠

科凝現(xiàn)有的三個(gè)核心技術(shù)平臺(tái)可以對(duì)包括小分子，大分子和核酸在內(nèi)藥物在不同時(shí)空尺度實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)遞送。

以基于水凝膠的藥物緩釋技術(shù)平臺(tái)MeshTech為例。此平臺(tái)的核心在于對(duì)凝膠的一個(gè)基本的微觀結(jié)構(gòu) —— 孔徑（Mesh size）的控制。孔徑?jīng)Q定了藥物在凝膠內(nèi)的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)以及凝膠的宏觀物理性質(zhì)。MeshTech平臺(tái)是基于科凝自主開(kāi)發(fā)的一個(gè)全新高分子物理理論，這個(gè)理論使我們可以對(duì)凝膠的孔徑進(jìn)行理性的設(shè)計(jì)，從而開(kāi)發(fā)出性質(zhì)獨(dú)特并滿足藥物遞送需求的凝膠。

我們基于MeshTech開(kāi)發(fā)的管線產(chǎn)品在現(xiàn)階段主要聚焦在眼科領(lǐng)域。

第一個(gè)項(xiàng)目MT-1是以治療黃斑病變為目的開(kāi)發(fā)的抗-VEGF蛋白長(zhǎng)效緩釋凝膠。黃斑病變現(xiàn)階段治療最大的痛點(diǎn)是需要長(zhǎng)年頻繁地進(jìn)行抗VEGF藥物的眼內(nèi)注射, 絕大多數(shù)患者都因?yàn)轫槕?yīng)性問(wèn)題而放棄治療，最終導(dǎo)致視力降低甚至失明。我們將蛋白藥物包裹在高分子交聯(lián)形成的三維網(wǎng)絡(luò)中，通過(guò)對(duì)初始孔徑和孔徑動(dòng)態(tài)變化的調(diào)控，使藥物在眼內(nèi)緩釋達(dá)到至少六個(gè)月的時(shí)間，并在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型中展現(xiàn)了長(zhǎng)達(dá)半年的有效性。

另一個(gè)項(xiàng)目MT-2則是基于低密度透明質(zhì)酸共價(jià)交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)開(kāi)發(fā)的干眼癥治療新藥。現(xiàn)階段大部分干眼癥藥物的作用機(jī)理單一，眼表作用時(shí)間短，響應(yīng)率不高。MT-2兼具了良好的抗炎、長(zhǎng)效眼表潤(rùn)滑等功能，并在環(huán)孢素不響應(yīng)的自發(fā)性干眼癥狗中顯示了顯著的療效。經(jīng)過(guò)1個(gè)月的治療，超過(guò)50%環(huán)孢素不響應(yīng)干眼癥狗獲得了至少4項(xiàng)臨床體征的改善。我們相信MT-2有望成為干眼癥治療的新標(biāo)準(zhǔn)，為干眼癥患者提供更好的治療手段。

中山大學(xué)藥學(xué)院（深圳）特聘研究員 麥揚(yáng)：口服生物藥

現(xiàn)在生物藥在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中的分量越來(lái)越大，結(jié)構(gòu)也越來(lái)越復(fù)雜。目前的生物制品基本還是以注射劑為主，有少數(shù)的長(zhǎng)效注射劑，口服制劑非常少見(jiàn)。但實(shí)際上，從患者使用的角度上說(shuō)，口服目前仍然是市場(chǎng)上最受歡迎的給藥方式之一。

現(xiàn)在口服生物藥最受歡迎的賽道基本是GLP-1類似物，我自己分析主要是受到了索馬魯肽上市的促進(jìn)。

口服生物藥為什么會(huì)這么難？最主要的原因肯定是因?yàn)橄老到y(tǒng)會(huì)把生物藥的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)降解和代謝掉。開(kāi)發(fā)口服生物藥主要面臨的問(wèn)題有兩個(gè)。一個(gè)是穩(wěn)定性的問(wèn)題，如何防止消化道中的酶和酸堿性環(huán)境對(duì)生物藥的降解效果；另一個(gè)是滲透性問(wèn)題，如何讓大分子的生物藥穿透腸上皮。

解決這兩個(gè)問(wèn)題，首先要根據(jù)生物藥的特點(diǎn)選擇合適的吸收部位。包括口腔也是消化道的一部分，現(xiàn)在也有一些口腔的分解劑出現(xiàn)；胃部的特點(diǎn)就是到達(dá)速度比較快，口服索馬魯肽的吸收位置就選擇在了胃部；腸道的停留時(shí)間比較長(zhǎng)，腸壁比較薄也比較容易透過(guò)，但是里面豐富的蛋白酶環(huán)境對(duì)于藥物的穩(wěn)定性會(huì)有比較大的挑戰(zhàn)；結(jié)腸雖然經(jīng)常被大家忽略，但其實(shí)在結(jié)腸的停留時(shí)間是最長(zhǎng)的。

到達(dá)選定的部位后藥物要如何被吸收，也有三個(gè)挑戰(zhàn)要克服。第一個(gè)是突破表面的黏膜層；第二細(xì)胞間的緊密連接（TJs）是很難穿透的；第三就是藥物的遞送方式。

口服疫苗比較特殊的是，腸壁上的M細(xì)胞可以直接引起免疫反應(yīng)，所以不需要穿透細(xì)胞膜也可以起效。

具體到兩個(gè)問(wèn)題的解決方案。在穩(wěn)定性的問(wèn)題上，可以選擇加入蛋白酶的抑制劑；我們做的一些研究也表明，并不是所有的肽結(jié)構(gòu)都很容易被降解，一些環(huán)肽，尤其是帶有二硫鍵的環(huán)肽，就相對(duì)比較穩(wěn)定。滲透率方面，可以使用一些膠類的制劑，或是設(shè)備類的釋放方式，延長(zhǎng)藥物在黏膜的停留時(shí)間，提高腸壁的滲透率；也可以使用表面活性劑提高腸壁的溶解度；或者用一些納米技術(shù)讓藥物的穿透率變高。