傳統的化療手段除手術外，治療腫瘤的主要方法通常為鉑類藥物、烷化劑及紫杉醇類等細胞毒分子。雖然這些化療藥物可有效阻止或減緩惡性腫瘤生長，以至如今仍被廣泛作為臨床一線治療方案使用，但是很大一部分化療藥物并不具備靶向識別腫瘤細胞的能力，通常伴有全身毒性，有較大不良反應。

如何在降低副作用的同時提高療效？偶聯藥物技術或許是一個解決方式。通過偶聯技術，在細胞毒分子基礎上，將其與具有腫瘤靶向性的成分偶聯，產生一個由多個分子鏈接在一起的復合物，制成細胞毒分子靶向治療藥物，可有效解決上述問題。

偶聯技術的關鍵在于特定靶向衍生化的蛋白質、DNA、RNA及碳水化合物等新型靶向分子的開發。偶聯技術在腫瘤治療、疾病診斷、高效篩選等方向具有廣泛應用，是一個擁有廣闊前景的研究領域。

其中，偶聯藥物是近年來發展的熱門領域。說到偶聯藥物，人們提得最多的是抗體偶聯藥物（antibody-drug conjugate,ADC）。但除了抗體偶聯外，多肽（peptide-drug conjugate，PDC，多肽偶聯藥物）、核酸適體（aptamer-drug conjugate，ApDC，核酸適體偶聯藥物）和聚合物（polymer-drug conjugate，聚合物偶聯藥物）與毒性分子的偶聯物在介導藥物靶向遞送中均有良好且廣闊的應用前景。

今天，我們就來詳解如今發展如火如荼的ADC，共話冉冉升起的PDC，以及了解和展望其它新興偶聯藥物。

ADC：百年厚積薄發，這發“魔術子彈”市場超百億美元

說到偶聯藥物，怎能不說ADC？

這項古老的藥物研究技術可以追溯到一百多年前。

1913年，諾貝爾獎得主Paul Ehrlich提出使用抗體靶向治療疾病的“魔術子彈”（magic bullet）概念。該理論表明，借助這些“子彈”可將藥物輸送到特定部位，被認為是ADC的最初設想。

ADC發展歷程，根據公開資料整理

發展至今，ADC研究歷史已過百年。技術也幾經更替，目前為止，ADC研發歷程已經到第三發展階段。

三代ADC發展對比，根據公開資料整理

第一代ADC以輝瑞制藥的Mylotarg為代表，具有抗原特異性低、毒/副性強、接頭不穩定、半衰期短等缺點；

第二代ADC以Seattle的Adcetris和羅氏制藥的Kadcyla為代表。與第一代ADC相比，第二代ADC具有抗原特異性強，藥效較高，免疫原性較低等優點，但是還是存在毒副作用較強，耐藥性，高DAR（drug-to-antbody ratio，抗體的載藥率）值等問題；

第三代ADC通過位點特異性偶聯，采用新靶點，可擁有均質單一性ADC，細胞毒性分子更有效，精準度更高、毒性更低。

從ADC歷代技術更替中，我們不難看出，ADC藥物發展技術與5個要素息息相關。

一是靶點的選擇。ADC藥物主要應用于腫瘤治療領域，因此要求抗原靶標能夠在腫瘤細胞高表達，在正常組織中低表達或不表達，或僅在特定組織中有表達。此外，還要確保目標抗原存在于細胞表面，以便抗體可識別進入，抗原靶標還應具有一定的內吞能力，觸發抗原抗體復合物轉運到細胞內。

但腫瘤細胞表面抗原數量有限，抗原抗體復合物的內化過程效率通常較低。所以，靶點的選擇具有一定挑戰性。

二是抗體的選擇。ADC藥物中抗體應具備高親和力和高特異性。早期的ADC使用鼠源抗體或嵌合抗體，免疫原性較強；現在ADC開發均采用人源化抗體或全人源化抗體，親和力較高。

此外，抗體還應具有低免疫原性、低交叉反應性、適當的連接結合特性、較長半衰期等特征。目前已有的ADC抗體均為IgG分子，該分子對靶點抗原具有高親和力，在血液中有較長的半衰期。

三是細胞毒素分子的選擇。細胞毒素分子是決定ADC殺傷力的關鍵，除需具有極高的毒性外，還需具有足夠的水溶性及血清中的穩定性。目前臨床使用的細胞毒素藥物根據作用機制可分為微管抑制劑和DNA損傷劑兩類。

其中，微管抑制劑主要是奧瑞他汀類衍生物auristatins（如MMAE、MMAF、MMAD）、關登素及關登素類衍生物（如DM1、DM4）等；DNA損傷劑主要是Calichemicin、Duoarmycins、阿霉素類、卡奇霉素等。

四是連接子（Linker）的選擇，目前主要分為可裂解連接子和不可裂解連接子。連接子是ADC能否有效遞送細胞毒性藥物的基礎，因此連接子必須在血液循環中保持穩定，在進入腫瘤細胞能夠快速釋放有效細胞毒藥物以殺死癌細胞。

五是偶聯方式的選擇，主要分為非定點偶聯和定點偶聯。早期使用的是非定點偶聯法，產生的ADC差異極大。定點偶聯方式為目前常用，即通過基因工程位點進行特異性偶聯，該方式產生的ADC更均一。

除了需考慮上述5個關鍵因素外，抗體的DAR值問題、藥物劑量的確定、體內藥動學研究、ADC的組織穿透能力等，也都是需要不斷優化的問題。

此外，由于我國ADC藥物研發起步較晚，所以存在靶點及適應癥研發扎堆的現象。從研發靶點來看，目前我國HER2靶點競爭最為激烈，但也不乏c-Met、EGFR、Trop-2、CD20、BCMA等靶點的藥物研發；從適應癥來看，與國外ADC藥物適應癥類似，聚焦于腫瘤領域的藥物開發。

總體來看，目前全球已有13個ADC藥物獲批上市。國內從事相關賽道的企業也已超過40家，包括有榮昌生物、東曜藥業、樂普生物、康諾亞、嘉和生物、百奧泰、浙江醫藥、多禧生物、科倫博泰、交聯藥物、美雅珂生物、恒瑞醫藥、豪森藥業、百濟神州、上海醫藥、復旦張江、復宏漢霖、普眾發現等藥企，整體一派欣欣向榮。

從市場體量來看，根據《Nature》預測，2020年以前上市的10款ADC產品到2026年銷售總額將超過164億美元。國內ADC市場在2020年啟動，預計2024年及2030年分別達到74億及292億人民幣的規模，2024年至2030年復合年增長率為25.8%。

從發展趨勢來看，根據智慧芽（PatSnap）發布的報告預計，全球ADC藥物創新已逐步進入黃金發展期，ADC藥物已成為全球創新藥企布局的重點方向，未來3-5年可能會迎來新的高峰。

由此看來，不斷創新與突破才是這片黃金領域未來的破局點。

PDC另辟蹊徑，是否為ADC接力者？

相較于目前已經有紅海趨勢的ADC市場，PDC領域還是一片等待發掘的潛力股之地。與ADC藥物相比，PDC藥物具有腫瘤穿透性更強、免疫原性較低、生產成本較低、易合成易優化等優點。

PDC的基本組成元素有3個：多肽，細胞素毒物以及連接子。

首先是多肽的選擇。近年來隨著蛋白質組學、噬菌體展示和多肽固相合成等技術的快速發展，越來越多的新型多肽被發現和被合理設計，極大促進了PDC的發展。

用于PDC的多肽分子一般可分為細胞穿透肽（cell penetrating peptides，CPPs）和細胞靶向肽（cell targeting peptides，CTPs），前者能跨越細胞膜轉運藥物，后者能特異性地與靶細胞上的受體結合。有文獻報道，CPP-藥物偶聯物可通過轉運作用或受體介導的與能量無關的非內吞轉運途徑進入細胞。

常用CPPs有包括轉錄反式激活因子（trans-activator of transcription，TAT）、transportan、penetratin 及其衍生物或其它具有穿膜能力的肽。常用CTPs包括精氨酸-甘氨酸-門冬氨酸（RGD）恒定系列肽、黃體生成素釋放激素（LHRH）類似肽、通過噬菌體展示技術篩選出來的新型腫瘤靶向肽等。

再是細胞毒藥物的選擇。用于PDC偶聯的細胞毒藥物通常是化療藥物，如紫杉醇、DOX、CTP等，它們通過干擾或阻斷細胞增殖過程而發揮抗腫瘤作用。但經典的常用化療藥物因選擇性不高、對腫瘤靶向能力差，易導致正常細胞和組織的損傷。形成PDC后可提高這些藥物對腫瘤組織的靶向性、減少在正常組織中的分布，從而減輕不良反應。

然后是連接子的選擇。連接子是連接多肽和藥物的有效橋梁，連接子將會影響多肽或藥物的功能。與ADC類似，PDC連接子分為不可斷裂型和可斷裂型。理想連接子應具備低分子、適當長度、合適的穩定性和極性等特征。

基于以上三要素，PDC具備如下優勢。

在技術方面，PDC是一種新型偶聯藥物，它的設計原理部分與ADC類似，主要用于藥物遞送和腫瘤靶向，不同之處在于ADC中的抗體成分被可作為靶向配體的多肽分子所取代。

也正是由于PDC將抗體換成了多肽，與ADC相比，PDC具有較小的分子量，所以PDC藥物有更好的血管、組織和細胞的通透性，易滲透到腫瘤深處，且不會引起免疫原性反應。

此外，PDC藥物還能快速被腎臟消除，對骨髓和肝臟的毒性更低；另一方面，與運輸藥物專用的噬菌體、腺病毒或其他微生物不同，PDC藥物的轉載不含有傳染性物質。

在工藝方面，PDC靠10個氨基酸左右的肽鏈靶向腫瘤細胞，通過控制肽鏈的氨基酸序列改變共軛疏水性和電離，這兩者都影響著體外和體內的生物利用度。

與抗體生產的復雜工藝過程相比，PDC可利用固相合成法進行大規模制備，PDC的合成與純化、貯存和質控也都相對容易，體內外穩定性更好，可有效降低大規模生產的成本。

截至目前，全球已有兩款PDC藥物上市。

2018年1月，諾華子公司Advanced Accelerator Applications S.A的Lutathera獲FDA批準上市。Lutathera是全球首款PDC藥物，是一款用于治療生長抑素受體陽性的胃腸胰腺神經內分泌腫瘤肽的受體放射性核素治療(PRRT)藥物。

2021年2月，Oncopeptides公司宣布Pepaxto(melphalan flufenamide，也稱為melflufen)獲FDA批準上市。melflufen是一款用于治療多發性骨髓瘤的靶向氨肽酶抗癌PDC藥物，可將烷化劑與靶向氨肽酶的多肽偶聯在一起。氨肽酶存在于所有人類細胞中，在多種腫瘤中過度表達，包括多發性骨髓瘤。

如今，PDC藥物領域已吸引了部分生物醫藥公司的布局，其中既包括諾華、阿斯利康、羅氏等在內的大型醫藥公司，也有盛諾基醫藥、主流生物、同宜醫藥、泰爾康生物等多家中國公司。

全球來看，PDC藥物在適應癥方面的選擇，主要為重大難治性腫瘤，包括腦瘤、轉移性非小細胞肺癌、多發性骨髓瘤、胰腺腫瘤、晚期實體瘤等。國內在研PDC藥物的適應癥則主要為復發性腫瘤、消化道癌、前列腺癌、肺癌、消化系統癌、乳腺癌等。

總的來說，隨著篩選靶向肽或具有靶向功能的穿透肽技術的發展，PDC在技術和應用方面的發展也會更加廣闊。期待PDC在ADC發展的盛況下另辟蹊徑，壯大偶聯藥物的榮光。

萬物皆可偶聯：SMDC、RDC、ISAC、FDC…數十種新型偶聯藥物百花齊放

除了人們較為熟知的ADC、PDC等發展較快、普及較多的偶聯藥物外，還有一些不為人熟知的偶聯藥物也在快速發展。

小分子偶聯藥物（SMDC）、放射性核素偶聯藥物(RDC）、抗體免疫刺激偶聯藥物（ISAC）、抗體片段偶聯藥物（FDC）、抗體片段偶聯藥物（FDC）、抗體細胞偶聯藥物（ACC）、病毒樣藥物偶聯物（VDC）、抗體寡核苷酸偶聯物（AOC）、抗體生物聚合物偶聯物（ABC）、抗體降解偶聯藥物（ADeC）、前藥偶聯藥物（Pro-DC）、納米顆粒偶聯藥物、雙環肽偶聯藥物等數十種偶聯藥物新技術如雨后春筍般紛紛冒出，在偶聯藥物這座花園中競相開放。

以下僅列舉幾種查閱公開資料整理的偶聯藥物。

>>>>SMDC：尚無產品獲批上市但國內企業已有布局

小分子偶聯藥物（Small molecule-drug conjugates，SMDC）是由小分子的靶向配體與細胞毒藥物偶聯所得。

與ADC結構部分類似，構成的關鍵因素有三點：小分子靶向配體、細胞毒分子和連接子。其作用機制也與ADC類似，但SMDC能更快速均勻地分散到腫瘤組織中，且成本低、無免疫原性。

目前SMDC仍未有上市藥物，其研發難點主要是小分子配體難以獲得，限制了其發展。

2014年，默沙東公司與Endocyte公司合作的SMDC藥品vintafolide（長春堿-葉酸偶聯物）曾獲得有條件上市，但是其Ⅲ期臨床試驗失敗（并未公布具體原因），默沙東與Endocyte從歐盟撤回vintafolide的有條件上市許可申請。

直至今日，SMDC藥物研發的歷史并不算長，國內外也只有少數幾家公司在該領域有所布局，國外代表性公司有Endocyte、Tarveda、Bind Therapeutics，國內僅博瑞生物有公開信息顯示布局SMDC藥物研發。

>>>>RDC：利用核素顯像或治療，有望成為腫瘤診斷新趨勢

放射性核素偶聯藥物(Radionuclide Drug Conjugates，RDC）主要由靶向配體、連接子、螯合物和細胞毒/成像因子（放射性同位素）組成。

RDC與ADC和SMDC的最大差異在于藥物載荷。RDC荷載的不再是小分子，而是放射性核素，使用不同的醫用核素，可以具備顯像或治療等不同功能，部分核素兼備兩種功能。基于這些功能，RDC將有可能成為腫瘤診斷、成像以及治療的新技術。

目前，國外布局該領域的由諾華、拜耳、加尼福尼亞大學、RadioMedix和Curium等企業或機構；國內的企業，則有遠大醫藥在這一賽道有較多的布局。

>>>>ISAC：信達、恒瑞、百濟均有布局

2021年8月，信達生物與Bolt(納斯達克股票代碼: BOLT)達成合作，宣布引入Bolt公司的抗體-免疫刺激偶聯物（Immune-stimulating Antibody Conjugate ，ISAC）技術，共同開發三款候選藥物。

ISAC是一類在功能上與ADC部分類似的偶聯藥物，它的不同之處在于可以驅動先天免疫和特異性免疫，還可通過TLR激活CD4/CD8 T細胞將冷腫瘤轉化為免疫熱腫瘤。ISAC通過調節腫瘤的免疫微環境和免疫刺激，達到治療腫瘤疾病的目的。

目前，國外布局該領域的研發公司有諾華、Bolt Biotherapeutics、Silverback Therapeutics、Mersana Therapeutics；國內除了信達生物通過合作進行研發外，恒瑞醫藥和百濟神州通過自主研發也在積極布局該領域。