7月27日，安進(jìn)宣布斥資25億美元，收購一家名為Teneobio的生物技術(shù)公司。這是安進(jìn)在2021年上半年的三次收購當(dāng)中金額最大的一次，前兩次的花費(fèi)分別為19億美元和7億美元。

安進(jìn)愿意砸這么多錢，主要是與Teneobio公司研發(fā)的特異性抗體產(chǎn)品密不可分，這其中就包括多款雙特異性抗體，常被簡(jiǎn)稱為“雙抗”。

雙特異性抗體是繼CAR-T、ADC等當(dāng)下前沿的創(chuàng)新藥物之后，目前最熱門的研發(fā)領(lǐng)域。截至2021年7月30日，全球共上市并在售的雙特異性抗體藥物有3款，其中2款已在中國上市，分別是羅氏的“舒友利樂”和百濟(jì)神州代理安進(jìn)的“倍利妥”。

全球上市在售的雙特異性抗體藥物
 

在國內(nèi)，以康方生物、康寧杰瑞為代表的多家企業(yè)在雙特異性抗體上持續(xù)投入。康寧杰瑞的KN046和康方生物的AK104都已進(jìn)入臨床III期。

繼PD-1單抗的火熱之后，雙特異性抗體也開始成為多家知名藥企的發(fā)力重點(diǎn)，它的魅力到底在哪？

01多一個(gè)抓手不一樣

今年5月4日，輝瑞宣布旗下一款雙特異性抗體elranatamab發(fā)生了3個(gè)周圍神經(jīng)病變案例，暫停該產(chǎn)品II期臨床試驗(yàn)的患者入組。何時(shí)重新啟動(dòng)，還是個(gè)未知數(shù)。

這款雙抗的靶點(diǎn)是BCMA-CD3，治療適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤。強(qiáng)生、再生元、艾伯維、安進(jìn)都在開發(fā)同靶點(diǎn)的雙特異性抗體藥物。輝瑞的此次暫停，必然會(huì)影響到行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)。

不過輝瑞可能不用太擔(dān)心。安進(jìn)的同靶點(diǎn)雙抗也曾在2019年美國臨床腫瘤學(xué)年會(huì)上公布過2例外周神經(jīng)病變患者。

開發(fā)雙抗并不容易，這是全球制藥界的共識(shí)。

單抗指的是單克隆抗體，一般專門針對(duì)某一個(gè)靶點(diǎn)，比如PD-1、ALK等等；而“雙抗”并不是“雙克隆”，只是指同一個(gè)抗體上具備兩個(gè)靶點(diǎn)。“雙抗”用的依然是開發(fā)單抗所用的雜交瘤技術(shù)或者基因工程BsAb技術(shù)，只是有了兩個(gè)功能而已，因此全稱應(yīng)該是“雙特異性單克隆抗體”。

雙特異性抗體示意圖

國內(nèi)已上市的兩款“雙抗”，通用名分別是“艾美賽珠單抗”和“貝林妥歐單抗”。

在同一個(gè)分子上開發(fā)兩個(gè)抗體，主要是為了實(shí)現(xiàn)兩種作用機(jī)制：連接兩個(gè)不同的細(xì)胞，或者結(jié)合一個(gè)細(xì)胞當(dāng)中的兩個(gè)分子。

雙特異性抗體最主要的用法就是連接能夠殺死癌細(xì)胞的T細(xì)胞。一端和癌細(xì)胞結(jié)合，一段和T細(xì)胞結(jié)合，把T細(xì)胞拉到癌細(xì)胞身邊來，大大提高殺滅效率；另一類用法，是將與治療相關(guān)的蛋白酶和底物都拉過來，合力達(dá)到治療效果。

另外，目前在開發(fā)的雙抗，也有同時(shí)針對(duì)同一細(xì)胞上兩個(gè)靶點(diǎn)的，例如同時(shí)靶向HER2和EGFR的雙抗、同時(shí)瞄準(zhǔn)PD-1和LAG-3的雙抗……只有想不到，沒有做不到。

雖然雙特異性抗體有諸多優(yōu)勢(shì)，但在初期開發(fā)的過程中，并非一帆風(fēng)順，甚至還存在退市的記錄。

02兩款雙抗市場(chǎng)并不理想

作為全球首個(gè)上市的雙特異性抗體藥物，卡妥索單抗卻受到冷落。

2009年，Trion Pharma和費(fèi)森尤斯公司共同開發(fā)的卡妥索單抗，邁出全球雙特異性抗體的第一步。這款藥物獲得歐洲藥品管理局EMA批準(zhǔn)上市，用于治療惡性腹水。

而在當(dāng)時(shí)，免疫治療剛剛為大眾所知，雙特異性抗體的理念過于超前。而且開發(fā)方之一的費(fèi)森尤斯公司正面臨轉(zhuǎn)型，卡妥索單抗上市后得到的推廣力度并不大。

直到2012年，該藥品的全球銷售額僅為500萬美元，2013年，銷售額下滑到270萬美元，終于在2017年停產(chǎn)退市。

當(dāng)然，卡妥索單抗退市并不是治療效果不好。主要是因?yàn)?strong>惡性腹水這個(gè)病最簡(jiǎn)單的治療方法是抽水引流。況且腹水不是一種獨(dú)立的病，只是其他疾病的并發(fā)癥。治療腹水只是治標(biāo)，要治本需要找到引起腹水的原因。

但是，卡妥索單抗的確有一定的治療效果。根據(jù)美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)2011年發(fā)布的數(shù)據(jù)：用了卡妥索單抗比單純穿刺患者，6個(gè)月的生存率延長(zhǎng)了4到7倍，最高達(dá)到37%。

卡妥索單抗的發(fā)明人Horst Lindhofer博士也并沒有放棄。在該藥品退市同年，Horst Lindhofer與沈?yàn)t團(tuán)隊(duì)共同創(chuàng)立了凌騰醫(yī)藥，計(jì)劃重啟卡妥索單抗的上市進(jìn)程。

凌騰醫(yī)藥設(shè)立在廣州，根據(jù)公司發(fā)布的消息，截至2021年7月22日，卡妥索單抗已經(jīng)在中國啟動(dòng)了針對(duì)膀胱癌患者的I/II期臨床試驗(yàn)，并在中國大陸、中國臺(tái)灣、韓國等獲批了胃癌治療的III期臨床試驗(yàn)。

事實(shí)上，全球第二款上市的雙特異性抗體，安進(jìn)的貝林妥歐單抗，雖然技術(shù)非常超前，但市場(chǎng)反響也并不好。

貝林妥歐單抗以T細(xì)胞上的CD3蛋白、腫瘤細(xì)胞上的CD19蛋白為靶點(diǎn)，主要用于治療白血病。這款藥物2014年12月在美國上市，為后來者提供了思路，目前大批面向非實(shí)體瘤的在研雙抗實(shí)際上采用的是安進(jìn)的路線。

可以說，安進(jìn)的該款藥物在一定程度上推進(jìn)了雙特異性抗體的發(fā)展。不過直到2020年，貝林妥歐單抗銷售額也僅為3.79億美元。而安進(jìn)重磅藥物依那西普2020年全球賣了63.7億美元，雙抗銷售額還不如TNF-α抑制劑的一個(gè)零頭。

全球三款雙抗獲批適應(yīng)癥情況
 

03中國市場(chǎng)剛啟動(dòng)

中國醫(yī)藥市場(chǎng)一直是門玄學(xué)，全球藥王“修美樂”在中國默默無聞，來那度胺、K藥、阿哌沙班……世界上賣得最好的藥到了中國全部折戟。

在雙特異性抗體領(lǐng)域，羅氏的艾美賽珠單抗可能也會(huì)遭遇類似的尷尬。

2017年11月，艾美賽珠單抗在美國獲批上市，用于治療血友病。與上述兩款雙特異性抗體相比，艾美賽珠單抗的銷售業(yè)績(jī)非常突出。根據(jù)羅氏的年報(bào)，2020年，艾美賽珠單抗的全球銷售額達(dá)到23.53億美元；2021年上半年，該藥全球銷售額15.36億美元。

羅氏艾美賽珠單抗全球銷售額

2018年11月，艾美賽珠單抗作為臨床急需用藥，在中國得到加速批準(zhǔn)上市，成為我國首個(gè)上市的雙特異性抗體藥物，用于血友病的預(yù)防性治療。

但是這款藥品太貴，很多患者難以承受。根據(jù)醫(yī)藥魔方等報(bào)道，截至2020年12月底，每毫克的艾美賽珠單抗定價(jià)為270元，按照治療需求，一個(gè)體重60公斤血友病患者，年治療費(fèi)用超過130萬元。

血友病是一種罕見的遺傳病。沙利文公司曾發(fā)布研究報(bào)告稱，2018年時(shí)中國血友病用藥市場(chǎng)總規(guī)模為12.4億元，八因子是血友病的主要治療藥物。

2020年7月，安徽省馬鞍山醫(yī)保局公示了一份群眾建議書，一位血友病患者家長(zhǎng)懇請(qǐng)將艾美賽珠單抗納入醫(yī)保報(bào)銷。

患者家屬呼吁將艾美賽珠單抗納入醫(yī)保

羅氏曾嘗試讓艾美賽珠單抗進(jìn)入醫(yī)保，2019年11月，該藥進(jìn)入了國家醫(yī)保談判名單，但最終并未談判成功。2020年醫(yī)保談判之后，艾美賽珠單抗依然沒進(jìn)。

目前，神州細(xì)胞的重組八因子已經(jīng)獲批，天壇生物的重組八因子也在報(bào)批過程中。天價(jià)的艾美賽珠單抗可能又要尷尬了。

在中國獲批的第二款雙抗，也就是貝林妥歐單抗，是2020年12月剛獲批的，百濟(jì)神州負(fù)責(zé)該藥品在中國的商業(yè)推廣，目前尚無銷售數(shù)據(jù)披露。但從其全球銷售額來看，中國市場(chǎng)的空間可能也會(huì)有限。

04“雙康”之后，大佬們的競(jìng)技場(chǎng)

國際上幾款雙抗的市場(chǎng)表現(xiàn)，無法阻擋中國的雙抗研發(fā)熱情。

目前，國內(nèi)在研的雙特異性抗體接近50個(gè)，包括信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥、岸邁生物等等，其中，進(jìn)展比較快，且最受關(guān)注的是康方生物和康寧杰瑞。

國內(nèi)代表性雙特異性抗體臨床研究進(jìn)展

在抗體藥物研發(fā)上，成立于2012年的康方生物可謂十年磨一劍。康方生物共有6款雙特異性抗體在研，其中AK104進(jìn)展最快，已經(jīng)進(jìn)入肝癌III期臨床。康方生物在2021年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)上表示，AK104在II期臨床的聯(lián)合治療方案中客觀緩解率達(dá)到44.4%。

康寧杰瑞不遜色，其雙特異性抗體KN046、KN026目前已經(jīng)進(jìn)入臨床，KN046進(jìn)展較快，截至2021年2月底，KN046已經(jīng)在中國進(jìn)入了非小細(xì)胞肺癌的III臨床試驗(yàn)階段，6月7日，康寧杰瑞在2021年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)上公布了KN046的部分臨床數(shù)據(jù)。在治療晚期非小細(xì)胞肺癌過程中，“KN046+化療”的方案客觀緩解率超過了50%。

除了幾家進(jìn)度較快的企業(yè)之外，百濟(jì)神州、嘉和生物、貝達(dá)藥業(yè)、正大天晴、君實(shí)生物、天廣實(shí)、和鉑醫(yī)藥、健能隆生物……大批知名或不知名的企業(yè)，都在做雙抗。粵開證券統(tǒng)計(jì)了近30家有在研品種的企業(yè)。

這其中，擁有PD-1類藥物的四家國內(nèi)企業(yè)最引人關(guān)注。

信達(dá)生物此前一直在著力開發(fā)PD-1/PD-L1雙抗，因此進(jìn)度靠前；君實(shí)則在2019年開始重點(diǎn)開發(fā)ADC藥物，雙抗開發(fā)相對(duì)較晚，今年2月份剛申報(bào)臨床；恒瑞則早在2018年7月PD-1還未獲批之時(shí)，就已經(jīng)啟動(dòng)了PD-L1/TGF-β雙抗的臨床試驗(yàn)；百濟(jì)神州雖然雙抗進(jìn)度不快，但是一口氣開發(fā)了4個(gè)。數(shù)量上完勝另三家。

國內(nèi)的雙特異性抗體正在飛速發(fā)展，很多老牌跨國藥企業(yè)也在虎視眈眈，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，輝瑞、賽諾菲、禮來等至少15家跨國藥企建立了雙特異性抗體研發(fā)技術(shù)平臺(tái)，羅氏、安進(jìn)都有超過10款雙特異性抗體進(jìn)入臨床，試圖爭(zhēng)奪PD-1之后的雙特異性抗體市場(chǎng)。

2021年5月24日，美國FDA發(fā)布了《雙特異性抗體研發(fā)項(xiàng)目》定稿指南，對(duì)雙特異性抗體的研發(fā)提供建議，F(xiàn)DA也不忘提醒制藥企業(yè)：開發(fā)雙特異性抗體，可能會(huì)遇到很多挑戰(zhàn)！

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文丨大衛(wèi)

設(shè)計(jì)丨時(shí)光

運(yùn)營(yíng)丨林夕

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