文 | 賈亭     編 | 夏雨荷

從化工廠轉型為制藥廠，輝瑞想了很久

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在醫藥界提起“宇宙第一大藥廠”，沒有別家能擔得起這個稱號，只有輝瑞。

近20年來，輝瑞長期雄踞世界制藥企業銷售金額榜單的榜首，公司規模龐大到了無以復加的地步。在很長的一段時間里，能戰勝輝瑞的仿佛只有它自己。

 

但是在2020年，輝瑞第一次從神壇上跌落下來，不僅收入遠不及羅氏和諾華，就連研發投入都大大遜色于對手。更為重要的是：排在輝瑞之后的默沙東、施貴寶、強生等，距離輝瑞的距離越來越近。

 

“宇宙第一”的名頭還能不能保住，輝瑞當然有自己的打算。不過在歷史上，輝瑞的確是抓住了幾次大的發展機遇，再加上一以貫之的經營策略，才成就了自己獨特的行業地位。

1849年，中國還是清道光年間，輝瑞公司就已經在美國紐約成立。比起同在美國的強生和禮來來說，輝瑞在年紀上絕對是老大哥，在全球范圍內，172歲的輝瑞也稱得上歷史悠久。

同很多百年藥企一樣，輝瑞也是由德國人開辦的。1849年，查爾斯·輝瑞、查爾斯·厄哈特表兄弟二人用2500美元啟動資金，開啟了輝瑞的百年之旅。

 

在輝瑞的“正史”中，兄弟二人在南北戰爭中發了“戰爭財”，向北軍提供酒石酸、嗎啡等產品，成為北方軍隊主要的藥品供應商，因此賺了大錢。

從另一家美國公司——禮來制藥，對創始人的描述中，大概可以看到輝瑞古早時期的產品品質。

 

禮來美國官網上寫道：禮來上校1876年創立了禮來公司，“承諾向公眾提供高質量的藥物，在一個充滿各種套路、各種神藥的年代去滿足患者真正的需求”。

美國印第安納州州政府網站記載了禮來上校的生平：“1860年，禮來被征調入北方聯盟軍，但不幸被南方軍隊俘虜，1865年才被釋放。”開戰前他就是開藥鋪的，所以才對戰爭中配方粗糙、經常無效的藥物非常失望，轉而成立了禮來公司。

北軍用的藥是誰提供的？答案一目了然。

當然，苛責古人是不厚道的行為。而且“宇宙第一大廠”真正賺錢的，其實并不是在南北內戰中賣藥。

伴隨可口可樂賣到全球

輝瑞的第一桶金

 

1919年，當各大國為一戰之后的世界格局爭吵不休的時候，有一家日后注定影響全世界的美國企業卻差點撐不下去了。

 

這就是以生產“快樂肥宅水”而聞名的可口可樂公司。1919年上市的的時候，可口可樂每股股價是40美元，一年之內就跌到了19.5美元。那些買了可口可樂股票的投資者仿佛今年春節后在中國買了基金一樣，虧損慘重。

 

連股神巴菲特都看好的大牛股“可口可樂”，為什么會在上市后股價暴跌？很重要的一個原因，就是原料價格飆升，市場不看好其未來表現。

 

1886年，中國還是清光緒十二年的時候，可口可樂被發明出來了。原料也不復雜：水、糖、咖啡因，以及最關鍵的檸檬酸。檸檬酸首次從檸檬、酸檸中提取出來，是在1784年，此后很長一段時間里，人們只會從水果中提煉檸檬酸。

 

輝瑞公司正是可口可樂檸檬酸的主要供應商。當時酸檸的主要產地是意大利，輝瑞就從意大利拉來水果，然后榨汁、提取。從1880年開始，輝瑞主要就做這個生意。

 

不過，1914年開始的第一次世界大戰打亂了輝瑞公司的部署。原本順暢的大西洋航線被德國切斷，尤其是德軍潛艇打沉了美國的貨運輪船，擋了美國人的“戰爭財”財路。這使得歐洲的酸檸也運不到美國。

 

可口可樂公司著急，輝瑞公司更著急。在1917年左右，輝瑞公司的化學家詹姆斯·柯里發現，用黑曲霉可以從糖里面生產出檸檬酸。他和助手一起做實驗，先是從類似今天的“兩元店”里買來一個大平底鍋作為反應容器，發現產量不足；后來換成小鍋，產量一下提高了。

 

柯里非常高興，繼續研究，發現黑曲霉的品質、培養基的純度、空氣的純凈度、溫度和濕度等，都會影響檸檬酸的產量。經過反復實驗取得最好參數后，1919年，輝瑞正式啟用了“SUCIAC”法生產檸檬酸。

 

檸檬酸的市場價格應聲而落，從1919年的每磅1.25美元降到1920年的20美分。“肥宅水”得以大規模生產和推廣，1927年的時候，可口可樂正式進入中國，由屈臣氏礦泉水公司在上海負責罐裝，當時的紅星阮玲玉還拍過可口可樂的廣告。而這些可樂里面的檸檬酸，幾乎都是輝瑞提供的。

這個故事被記載在美國化學學會官網上，是輝瑞公司第一桶金的真正來源。

多說一句：輝瑞公司是在大規模生產檸檬酸的很久以后，才逐漸意識平底鍋大小不是產量多少的根本原因，并開始采用深罐生產檸檬酸，把平底鍋和碟子統統收了起來。

還好，輝瑞沒把那些小鍋和碟子都扔了。十幾年后，有人把這些家當又翻了出來，終于做成了大事。

“盤尼西林”改變世界

輝瑞決心不做化工轉做藥

 

雖然成為了可口可樂等公司的檸檬酸供應商，但當時的輝瑞離一個正統的制藥企業還很遠，充其量只能算是一個化工公司。

真正的轉機于第二次世界大戰中發生了。1928年，亞歷山大·弗萊明在英國發明了青霉素。但在很長一段時間里，青霉素只是實驗室中的樣品，因為弗萊明沒找到大規模生產青霉素的方法。

1939年，第二次世界大戰爆發。因戰時需要，牛津大學一個科研團隊啟動了青霉素的真實療效試驗。首個受試者是牛津地區的一名警察。科學家發現，青霉素很好地抑制了他的嚴重感染。但因為研究人員手頭的青霉素用完了，這名警察還是在幾周后死于感染。

開足馬力生產，這成了戰時英美兩國最大的期待。牛津團隊的首席科學家佛洛里找到了美國農業部，將自己的技術毫無保留的交給了美國。美國三家企業輝瑞、默沙東、施貴寶接手青霉素的研發。

 

輝瑞公司當年檸檬酸生產技術的發明者柯里的那個助手：賈斯伯·凱恩，想起了師傅當年的那些平底鍋。

利用和生產檸檬酸類似的反應原理，凱恩很快就通過發酵工藝，產出了純度更高的青霉素。然后他有了個大膽的想法：用平底鍋能做出來，用深罐應該也能做出來。

輝瑞的發酵法取得了成功，青霉素終于實現了量產。1944年3月1日，輝瑞買下了紐約布魯克林的一家老式制冰工廠，將它改造成了第一家青霉素生產廠，14個7500加侖的大罐一起生產，當時盟軍所用的大部分青霉素都是輝瑞生產的。

作為同盟國，舊中國政府自然也得到了青霉素，商品名叫做“盤尼西林”。一些科學家掌握了其制備工藝。隨后不斷改進和提升，中國終于在1953年造出了自己第一支青霉素。

從青霉素開始，輝瑞在抗生素領域的研發一發不可收拾。1949年，輝瑞公司建成百年之時，公司的科學家們終于提取到了第一種屬于輝瑞自己的抗生素：土霉素。

當時的輝瑞，還是一家以檸檬酸為主業的化工企業，只不過在戰時幫忙生產了青霉素。管理層圍繞“要不要把公司變成一家制藥企業”展開了討論，最終決定：今后轉成賣藥！

1950年，輝瑞的土霉素產品“Terramycin”正式上市銷售，這是輝瑞首個自主研發的藥品，“Pfizer”的商標第一次掛在一款藥品上面。

如果沿著這條道路發展下去，輝瑞或許將更早成為“宇宙第一”的藥廠。不過這之后的輝瑞，走上了另外一條發展道路。

輝瑞失敗的“大健康”之旅

靠營銷能力重現輝煌

 

1952年，輝瑞收購了一家保健品生產企業：J.B. Roerig。這是輝瑞收購式擴張的開始。

按現在的說法，輝瑞很早就開始走“大健康”的線路。1952年之后，公司陸續收購了一大批與制藥極其不搭邊的公司，比如做護手霜的Pacquin、做軟膏的BenGay、做眼藥水的Visine等等。

輝瑞的這些“大健康”產品沒能帶來更多的收益。1990年，輝瑞公司凈利潤為7.27億美元，遠遠低于強生、施貴寶、默沙東。

這個時期，輝瑞常被拿來和默沙東作比較。彭博在1991年做過一篇報道稱，整個20世紀80年代，輝瑞的研發銷售比是8%，而默沙東是12%。一個更直觀的事實是，從1982年開始到1990年，輝瑞沒有拿出過重磅新藥。

 

相反，輝瑞在多元化發展的過程中，開發的一款心臟瓣膜醫療器械出現了嚴重的質量問題，自1979年開始引發了全球250人左右死亡，當時華爾街頂級投行雷曼兄弟公司預計輝瑞可能面臨2.66億至8億美元左右的賠償。

“大健康”路線面臨崩盤的危險，輝瑞的管理層進行了及時的調整。1991年3月，輝瑞出售了持續132年的檸檬酸業務，和這項發家業務說拜拜。同時，陸續賣出其他大健康業務。

輝瑞想要翻盤，但公司管理層明確說了：沒錢收購。在強生、施貴寶、默沙東面前，當年的輝瑞仿佛陷入了絕境。

但是，輝瑞的大健康業務給它帶來的其他研發型藥企所沒有的優勢：市場推廣能力。1994年，著名的《基業長青》出版，其中對比了多個同行業的公司。輝瑞和默沙東被認為是兩個完全不同類型公司：默沙東是投資新藥研發的典范，而輝瑞則是走營銷路線的代表。

在20世紀最后的十年里，輝瑞保留了強大的銷售能力，同時內部進行戰略調整，拋棄了大部分大健康業務，開始將重心放在新藥研發上，很快就見到了成果。

 

2000年時，默沙東的總收入依然排名世界第一。但在制藥業務上，輝瑞已經成為當之無愧的王者，當年俯視輝瑞的強生和施貴寶已經被輝瑞遠遠甩在身后。

從2000年，輝瑞開啟了一段魔幻的并購之旅。先是與華納·蘭伯特公司合并成“新輝瑞”，獲得了重磅藥物立普妥；2002年，輝瑞又收購了排名世界前十的法瑪西亞公司，一舉成為無可置疑的世界第一大藥企。

 

2009年，輝瑞斥資680億美元收購惠氏，從傳統的化學藥進入生物制藥領域：當時惠氏的肺炎疫苗“沛兒”是全球重磅產品。

2015年，輝瑞花了170億美元，收購了仿制注射劑生產企業Hospira公司；2016年，輝瑞又斥資140億元收購了小分子抗癌藥物企業Medivation公司。

“萬艾可”之后

輝瑞再無原研重磅

 

對于輝瑞的“并購式”發展路線，外界一直有不同的聲音。

雖然輝瑞有著很輝煌的研發經歷，如全世界ED患者的福音：藍色小藥丸“萬艾可”、糖尿病患者常用藥之一格列吡嗪、降壓藥物苯磺酸氨氯地平片等等。

萬艾可的發明最具傳奇色彩。輝瑞自從1985年就開始了抗凝和擴張血管藥物的研發，當時想著是抑制人體內的一種叫PDE的酶，使一種叫做CGMP的生化因子正常發揮作用，擴張血管。

 

輝瑞的研發團隊用5年的時間，篩選了1500多種化合物，終于得到了“枸櫞酸西地那非”。當時臨床前研究發現，該藥能很好地擴張血管。沒想到在1991年第一次臨床試驗時候，這款藥物并沒有發揮出很好的效果。

但是在同期開展的另一個一期臨床中，科學家們發現了“枸櫞酸西地那非”另一個神奇的效果。

輝瑞的研究團隊立刻坐下來討論：作為一個抗高血壓、抗凝藥物，西地那非肯定是失敗了；但如果作為一款治療勃起功能障礙的藥物，大家愿不愿意繼續開發下去？誰也不能打包票，畢竟輝瑞從來沒在這一領域有過研究。

但最終的結果非常不錯：1998年，“偉哥”正式上市，瞬間風靡全球。而輝瑞此后也仿佛躺到了功勞簿上：自1998年之后，輝瑞的重磅單品幾乎都來自于收購。

 

從2000年以后，世界制藥界發生了明顯的改變。

正是由于輝瑞在糖尿病、高血壓等慢性病領域構筑起了強大的護城河，后來者無法跨越立普妥、絡活喜這樣“神級別”的藥物。羅氏、諾華、阿斯利康等對手開始在靶向藥物、生物制藥上尋找新的方向。

醫藥行業的風向在易瑞沙、赫賽汀等藥物面世后徹底轉向，腫瘤、罕見病成為眾多藥企主攻的方向。而輝瑞依然把重點放在慢性病領域，以及“萬艾可”這樣偏消費類的品種，自然不能代表未來的方向。

輝瑞選擇在2009年收購惠氏，當時惠氏管線中除了疫苗，還有一批生物制藥產品。輝瑞希望在類風濕性關節炎等自身免疫疾病和腫瘤領域獲得突破。但顯然，10年來這一目標沒有達成。

 

2015年開始，輝瑞采取了類似項目制的運作方式，在公司內部引入了類似小型生物技術公司的模式，開發包括CAR-T細胞療法等在內的創新藥物和技術。同時進一步剝離已經過專利保護期的藥品。

2019年5月30日，輝瑞將過專利保護期的部分品種獨立成為輝瑞普強，并把全球總部設在上海。2020年11月，輝瑞普強又和邁藍公司合并，成為新的創新藥企業暉致公司。

2020年全球新冠疫情肆虐以來，作為全球四大疫苗生產企業之一的輝瑞也沒閑著，和德國企業BioNTech合作開發了全球首款上市的mRNA疫苗。

這些動作都在表明：從多年的榜首神壇跌落到榜三，輝瑞正在為曾經踏錯的步伐買單。江湖不遠，“一哥”還會不會重新登頂，或許在后疫情時代會得到答案。

 

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圖源：視覺中國