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近日，《Nature》在線發表的最新文章中，同時出現了2篇關于癌癥治療的重要論文，且恰巧都與TRIM37有關。上一條推文已經詳細介紹了 TRIM37 的過度表達會影響癌細胞的基因組穩定，導致其無法分裂。在本條推文中，小編將詳細介紹關于TRIM37的另一篇論文——在PLK
近日，《Nature》在線發表的最新文章中，同時出現了2篇關于癌癥治療的重要論文，且恰巧都與TRIM37有關。上一條推文已經詳細介紹了 TRIM37 的過度表達會影響癌細胞的基因組穩定，導致其無法分裂。在本條推文中，小編將詳細介紹關于TRIM37的另一篇論文——在PLK4抑制的癌細胞中，TRIM37是如何影響細胞分裂的。
https://doi.org/10.1038/s41586-020-2710-1
進入有絲分裂的細胞有兩個中心體，這些中心體會催化用于組裝有絲分裂紡錘體的微管產生。每個中心體在其核心處都有一個中心粒，中心粒會募集一種蛋白質基質，稱為中心粒外周物質，該物質可成核并錨定微管。而中心粒在細胞周期耦合過程中的復制是由Polo家族激酶PLK4控制的。
已經開發出了一種具有選擇性和細胞活性的PLK4抑制劑——centrinone。在這種抑制劑存在的情況下，無法進行中心粒復制的細胞在持續分裂時會產生無中心體的細胞，這種細胞仍然能夠形成雙極紡錘體，稱為非中心體紡錘體組裝，但紡錘體組裝和染色體排列會被延遲并且容易出錯，致使染色體分離失敗，最終導致生長停滯。
來自美國加州路德維希癌癥研究所的科學家發現：抑制PLK4后的非中心體紡錘體組裝取決于中心體泛素連接酶TRIM37的水平。低水平的TRIM37可加速非中心體紡錘體組裝并促進PLK4被抑制的細胞增殖，而較高水平的TRIM37會抑制非中心體紡錘體組裝，從而導致有絲分裂失敗和增殖停止。
TRIM37基因座位于17q22和17q23的邊界，這個染色體區域在許多癌癥中都有擴增，在大約50-60％的神經母細胞瘤和大約10％的乳腺癌中擴增最顯著。研究人員分析了TRIM37擴增的2種乳腺癌細胞和4種神經母細胞瘤細胞系，并以TRIM37未擴增的4種癌細胞作為對照。結果顯示，雖然TRIM37未擴增的4種癌細胞系由于有絲分裂錯誤的增加而降低了速率，但仍繼續在centrinone作用下增殖。相比之下，6種TRIM37水平升高的癌細胞系無法在centrinone作用下增殖。此外，實時成像顯示，PLM4抑制后，TRIM37的水平與有絲分裂缺陷的嚴重程度之間存在顯著相關性。
TRIM37水平決定了有絲分裂結局和對PLK4抑制的癌癥特異性敏感性
那么，為什么降低TRIM37水平能改善非中心體的有絲分裂，而提高TRIM37水平則使其易于失??？
經過研究，團隊發現了一個出人意料的結果：降低和增加TRIM37蛋白水平的作用在機理上是截然不同的。在TRIM37水平降低的兩種細胞中，PLK4既存在于中心體，也經常存在于與中心體不同的單個大的濃縮物中，它們可以自組裝為濃縮物，該濃縮物可以募集其他中心體成分并充當異位微管形成核中心。而TRIM37蛋白水平的增加會阻止PLM4的這種作用。這也就解釋了為什么降低TRIM37水平能改善非中心體的有絲分裂。
TRIM37可以防止基于PLK4濃縮物的異位微管組織中心的形成
在研究相關機制的過程中，研究人員發現，當TRIM37過表達時，一種名為CEP192的中心體蛋白水平大大降低，而其他分析組分的水平未改變。CEP192是一種多功能"支架"，可結合PLK4來控制中心粒復制，并與有絲分裂激酶PLK1和Aurora A結合來控制中心粒外周物質的組裝。進一步的實驗數據證明，高水平的TRIM37通過降低CEP192水平，增強了對PLK4抑制的敏感性。
TRIM37水平升高導致CEP192降低，從而增強了對PLK4抑制的敏感性
這些數據表明，CEP192與PLK4一樣是TRIM37的直接靶標。但是，與PLK4相反，CEP192蛋白水平受TRIM37連接酶活性的控制，尤其是在不存在中心體的情況下。因此，升高的TRIM37水平通過引起CEP192水平的降低而賦予對PLK4抑制的敏感性。
總之，這兩項研究都揭示了抑制PLK4對于某些TRIM37高表達的癌癥具有治療的潛力，PLK4抑制劑有望成為新一代抗癌藥。
End
參考資料：
[1] TRIM37 controls cancer-specific vulnerability to PLK4 inhibition
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本文來源：藥學進展 作者：探索菌 免責聲明：該文章版權歸原作者所有，僅代表作者觀點，轉載目的在于傳遞更多信息，并不代表“醫藥行”認同其觀點和對其真實性負責。如涉及作品內容、版權和其他問題，請在30日內與我們聯系
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