博士，教授，博士生導師。現任中國藥科大學藥學實驗中心副主任；兼任中國生物顆粒專業委員會委員、南京藥劑專業委員會副主任委員；International?Journal?of Clinical Pharmacology?&?Toxicology、World Journal of Drug Delivery等多個國外期刊編委及IJP、DDIP、Molecules、JMPR、IJPP、BJMMR等10余個國外期刊評閱人。近5年來，承擔和參加國家科研項目12項、省部級5項；授權專利7項，公開12項，產業化1項；在國內外核心期刊合著發表科研論文40余篇；主編與參編教材專著12部；榮獲國家、省市及學校教學及科研獎項14次。?主要研究方向：緩控制劑與微粒載藥系統。

[摘要]腫瘤微環境響應型納米凝膠因其獨特的凝膠三維網狀結構，同時具備良好的生物相容性、體內循環時間長等特性，使其在納米藥物遞送領域受到越來越多的關注。根據不同的腫瘤微環境，主要可分為生物微環境響應型納米凝膠及物理微環境響應型納米凝膠2大類。通過對這2大類腫瘤微環境響應型納米凝膠在藥物遞送中的研究進展的綜述，以期為更精準智能的納米凝膠遞藥系統的研發提供參考。

惡性腫瘤由于其旺盛的細胞代謝、分裂與增殖失控的特性，其生理特征與正常細胞顯著不同，主要體現在弱酸性、高還原性、低氧及某些特異性酶過度表達等方面。腫瘤組織這些特殊的微環境為研究靶向性更強、毒副作用更小的治療藥物提供了新的思路。過去的幾十年里，在腫瘤藥物遞送系統中，納米技術作出了重大的貢獻，而納米凝膠比其他常規納米載體顯示出更高的穩定性。納米凝膠是納米級別凝膠顆粒，存在三維溶脹的聚合物鏈交聯網絡，藥物包載于其中可以有效避免酶降解。其具備水凝膠的高含水量，可根據外界環境變化收縮或膨脹，和納米粒子的被動靶向性以及有較長的血液循環時間等特點。因而用納米凝膠為載體遞送抗腫瘤藥物有著良好的前景。基于腫瘤細胞獨特的微環境和納米凝膠的優點，設計腫瘤微環境響應的納米凝膠，使其具備pH、活性氧、還原敏感以及酶、溫度及光熱響應等特點。本文從不同的劃分角度將腫瘤微環境響應的納米凝膠分為生物環境響應型、物理環境響應型兩大類，并在此基礎上進行細化，綜述了近幾年在這方面的研究進展。

1生物環境響應型納米凝膠

根據腫瘤細胞微環境的獨特性，將pH刺激響應凝膠、還原響應凝膠、活性氧刺激響應凝膠、酶響應凝膠統一劃分為生物環境響應型納米凝膠。

1.1pH刺激響應型納米凝膠

腫瘤細胞新陳代謝過快導致其分泌酸液過多，致使腫瘤細胞的pH值低于正常組織和血液。血漿pH值（pH7.4）與腫瘤細胞外微環境（pH6.5~7.2），以及溶酶體（pH4.5~5.5）與內涵體（pH5.5~6.8）的pH值之間的顯著差異更是提供了良好的藥物釋放觸發條件。

而制備酸響應納米凝膠的策略之一是在聚合物主鏈中通過酸不穩定官能團交聯藥物。這些納米凝膠降解的觸發基于pH降低時納米凝膠網絡內酸不穩定鍵的斷裂，比如腙鍵、酰胺鍵和原酸酯鍵。包封的藥物的釋放由納米凝膠在低pH下的快速降解產生。不同酸敏感基團可在不同pH環境中斷裂，使得藥物在腫瘤細胞外液或溶酶體、內涵體中釋放發揮不同療效[1,6-7]。pH響應納米凝膠的另一個策略是酸性側鏈和（或）主鏈的官能團形成交聯聚電解質的聚合物。這些基團在高于聚合物網絡的pKa的pH下電離。由于存在電離基團的靜電排斥，水凝膠鏈狀結構延伸，增加吸水量體積膨脹。

1.1.1腫瘤胞外微環境響應腫瘤組織代謝產生酸性副產物以及與細胞酸清除受損的高糖酵解活性的組合使得腫瘤胞外微環境pH值達到6.5~7.2。與正常細胞和血液環境（pH7.4）相比，這種較低的腫瘤細胞外pH值已被用于促進腫瘤細胞攝取藥物以及促進抗癌靶向藥物的釋放。Du等制備了一種pH響應電荷轉換的納米凝膠，并分別測定了包載牛血清白蛋白（bovine serum albumin，BSA）和阿霉素（doxorubicin，DOX）的凝膠體外細胞內的釋放量。實驗結果表明在pH=6.8條件下，由于酸響應使得酰胺鍵迅速斷裂釋放出BSA。只需要0.5h即可釋放包載量80%的BSA，并且酸響應導致的電荷轉換促進了腫瘤細胞對凝膠的胞吞。Oh等將聚乙二醇殼聚糖接枝形成3-二乙氨基丙基（3-diethylaminopropyl，DEAP），在生理pH值下，自組裝制備成pH響應的納米凝膠，當pH值降低至腫瘤細胞外的pH值（pH=6.8）時，由于DEAP的質子化作用，納米凝膠結構改變并從其中迅速釋放DOX，從而提高DOX治療效果。張瀅等用丙烯酸改性的葡聚糖作為交聯劑，與甲基丙烯酸二甲氨基乙酯反應得到葡聚糖納米凝膠。該納米凝膠能夠在生理pH條件下保持較小粒徑，有利于體循環，而在腫瘤微酸性環境刺激下觸發粒子膨脹，粒徑增大從而促進細胞內吞實現增加胞內釋藥的目的。

1.1.2腫瘤細胞內涵體/溶酶體微環境響應溶酶體為內部呈酸性環境（pH4.5~5.5）并含有多種水解酶的細胞內細胞器，其在細胞膜修復、病原體防御、自噬和信號傳遞以及胞內藥物釋放中起關鍵作用。腫瘤細胞中的溶酶體比正常組織細胞中的溶酶體更多且體積更大。內涵體（pH5.5~6.8）是細胞內的一個泡狀細胞器，當細胞連同自身的部分細胞膜內吞入一個物質（可以是病毒、蛋白等）時就會產生這樣的內涵體。它存在于細胞質中，但它內部的物質可以通過細胞特有的運輸系統向細胞核內傳遞信號。而響應性納米凝膠制劑通常通過內吞作用被腫瘤細胞內化，借助內涵體/溶酶體的低pH環境則能夠實現細胞內的藥物釋放。然而，應該注意的是，所有細胞（腫瘤細胞或正常細胞）的內涵體和溶酶體都是酸性的，這需要高腫瘤靶向性和選擇性腫瘤細胞攝取以防止藥物潛在的副作用。

Ju等制備了在不同pH條件下，體積可膨脹-收縮可逆的納米凝膠載體系統。其由具有聚電解質核心和交聯蛋白質殼的全生物聚合物基納米凝膠組成，并將其用于DOX的遞送研究。通過自由基聚合反應，聚N-異丙基丙烯酰胺，N-賴氨酸-N'琥珀酰基殼聚糖（N-lysinal-N'-succinyl chitosan，NLSC）與N-N'亞甲基雙丙烯酰胺形成聚電解質內核，外層吸附BSA形成性質穩定的納米凝膠。在溶酶體酸性條件下，NLSC的氨基基團質子化，產生靜電排斥，納米凝膠高度膨脹，藥物得以釋放；同時溶酶體脹裂，納米凝膠進入細胞質。而胞質中pH較高，載體體積收縮回原始大小，且可進入相鄰的腫瘤細胞發揮作用。該藥物載體系統可以深入滲透到腫瘤組織中，增加藥物的療效。

Seyfoori等通過結合多壁碳納米管（carbon nanotube，CNT）和pH敏感納米凝膠的優點，開發了多功能磁/pH響應納米混合系統，包載DOX作為一般癌癥化學治療藥物模型。將殼聚糖納米凝膠涂覆在MnFe2O4磁性納米顆粒的表面上，隨后將它們沉積在官能團化CNT的表面上以形成共價鍵合的pH/磁響應CNT。分析納米載體的性質，載藥效率以及藥物釋放特性，發現官能團化的CNT有著溶酶體微酸環境響應（pH5.3）的特點。通過在不同時間間隔暴露于DOX釋放上清液的U-87膠質母細胞瘤細胞系的活/死測定，證明殼聚糖涂覆的磁性納米復合材料可以在一周內產生更高的pH響應性和更高的藥物釋放。這種基于腫瘤微環境響應的納米載體載藥量更高同時也更加智能。Julio等通過沉淀/分散聚合法合成了具有不同N-異丙基丙烯酰胺/丙烯酸摩爾組成的聚（N-異丙基丙烯酰胺-共-丙烯酸）納米凝膠（nanogel，NG）作為藥物遞送系統（drug delivery system，DDS）并以鹽酸阿霉素為模型藥物。動態光散射（dynamic light scattering，DLS）顯示，在模擬生理學環境條件下，NG有良好的生物分散性。

此外，由于陽離子藥物與陰離子NG的離子相互作用，NG顯示出較高的藥物負載能力和效率。在37℃下的等離子體模擬培養基（pH=7.4和0.14mol·L-1NaCl）下的藥物泄漏最小，在溶酶體環境模擬培養基（pH=5和0.14mol·L-1NaCl）下觸發藥物釋放。

然而由于內涵體/溶酶體中存在大量水解酶，為了避免包載的小分子藥物、基因藥物、蛋白質在內涵體/溶酶體中釋放后被水解，如何借助在溶酶體膜上形成孔洞、質子海綿效應等機制增強其溶酶體逃逸依舊是一個非常值得研究的問題。

1.2還原響應型納米凝膠

腫瘤細胞內的谷胱甘肽（glutathione,GSH）濃度是正常細胞的7~10倍，而在正常細胞內的GSH濃度又是細胞外的GSH濃度的200倍，因而腫瘤細胞內是一個高還原性的環境。氧化還原響應型納米凝膠具有優異的藥物負載能力；通過增強的滲透性和保留效應（enhanced permeability and retention effect，EPR）在腫瘤組織中的選擇性積累；可調節和穩定的化學和物理結構和細胞內還原條件下的快速藥物釋放等特點。大多數氧化還原響應的納米凝膠具有二硫鍵、琥珀酰亞胺-硫醚鍵等組分。

Tian等制備了由透明質酸（hyaluronic acid，HA）交聯了聚（乙二醇）二縮水甘油醚和胱胺（cystamine，CYS）形成的凝膠。CYS中的二硫鍵提供還原響應特性，凝膠中負載的DOX得以迅速釋放；而二硫鍵斷裂的同時納米凝膠尺寸顯著性增加從而損害了肌動蛋白絲并進一步阻止其在胞質內的擴散和組裝，致使腫瘤細胞凋亡增強。這種綜合了生理刺激觸發的物理治療和藥物治療的方式也為惡性腫瘤的治療提供了新的思路。He等采用L-胱氨酸交聯制備甲氧基聚（乙二醇）（methoxy poly（ethylene glycol）,mPEG）-聚（L-苯丙氨酸-共-L-胱氨酸）納米凝膠。通過以氨基封端的mPEG（mPEG-NH2）作為大分子引發劑，L-苯丙氨酸N-羧酸酐（L-phenylalanine N-carboxy anhydride，LPNCA）與L-胱氨酸N-羧酸酐（L-cystine N-carboxy anhydride，LCNCA）一步開環聚合（ring opening polymerization，ROP）形成凝膠。該多肽凝膠包載DOX用于智能治療前列腺癌（prostate cancer，PCa）。實驗結果表明，標記為NG/DOX的負載納米凝膠顯示出GSH誘導的凝膠腫脹和加速DOX釋放的效果。隨后，NG/DOX顯示出有效的細胞內攝取和腫瘤細胞增殖抑制特性。此外，NG/DOX在體內RM-1PCa移植小鼠模型中具有增強的抗腫瘤效力和安全性，表明其具有巨大的臨床治療潛力。

同樣地，結合腫瘤微環境的特點，還原響應常與pH響應相結合，從而更好的對藥物的釋放速度和釋放位點進行調控。徐杰等制備了包載DOX具有pH和還原性雙響應的黃原膠納米凝膠。以胱胺四酰肼做交聯劑，通過“一步法”與黃原膠反應。凝膠中的游離酰肼基團與DOX的酮羰基反應生成酸敏感的酰腙鍵，使得DOX在到達腫瘤部位后迅速釋放；而胱胺四酰肼中的二硫鍵則在高GSH環境下斷裂，破壞了凝膠的交聯結構，同樣促進DOX的快速釋放。

1.3活性氧刺激響應型納米凝膠

活性氧（reactive oxygen species，ROS）主要包括O2-、H2O2以及HO-。其通常由線粒體電子傳遞和副產物產生，被用于正常細胞的細胞信號傳導。在體內各種抗氧化酶的作用下，ROS水平維持穩態。由于腫瘤細胞的增殖失控，其組織中血管尚未發育成熟，使得腫瘤組織處于缺氧狀態。腫瘤細胞的缺氧導致其組織內ROS濃度大于正常組織。因而靶向腫瘤細胞并具備ROS響應的藥物遞送材料得以運用。代表性材料如硫醚和含硒聚合物，該類材料能在氧化條件下轉變為親水基團從而發揮作用。目前，關于ROS刺激響應型的納米藥物、微球以及聚合物研究較為成熟，而ROS刺激響應型的納米凝膠研究則相對較少。

Chen等通過硫醇-烯點擊反應設計并合成了一種pH和ROS雙響應納米凝膠，以DOX作為抗癌模型藥物。在有機堿催化劑存在下，3種單體之間在“一鍋”中進行共聚合，使用二丙烯酸酮作為酸不穩定接頭（A2單體），3-巰基丙酸酯是交聯單元（B4單體）。同時，mPEG-丙烯酸酯作為大分子單體，賦予納米凝膠良好的水分散性。得到的硫醚基團可被氧化成更親水的鏈段，有利于加速縮酮鍵的水解。通過1H-NMR和尼羅紅釋放實驗驗證了納米凝膠的pH響應和H2O2氧化作用響應。Zhang等制備了一種ROS響應型PEG化的多聚磷酸酯納米凝膠。多聚磷酸酯是活細胞中不可或缺的一部分，有良好的生物相容性，其與PEG的交聯結構賦予凝膠良好的穩定性；而該納米凝膠具備硒化物基團使其能響應腫瘤細胞中較高濃度的H2O2，疏水的硒化物基團被氧化成親水性硒酮基團，誘導納米凝膠迅速溶脹從而使其包載在其中的抗癌藥物能夠有效釋放。

1.4酶響應型納米凝膠

在腫瘤細胞部位，有許多酶（例如蛋白水解酶，透明質酸酶，脂肪酶，基質金屬蛋白酶和纖溶酶）表達增加。腫瘤細胞外環境中這些過表達的酶具有很強的吸引力，可以改善腫瘤細胞攝取，腫瘤組織的溶出和/或藥物釋放。因而利用酶響應設計制備納米凝膠也是研究的熱點，其原理是在具有一定選擇性催化酶存在的條件下，利用局部酶的表達來觸發藥物遞送系統，而在不存在特定酶的情況下納米凝膠非常穩定。酶介導的納米凝膠遞送系統可以響應腫瘤細胞外的酶環境，比如基質金屬蛋白酶、透明質酸酶等。

1.4.1基質金屬蛋白酶響應型納米凝膠基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase,MMP）是具有約24種人類內肽酶的家族，其共同起作用以降解許多蛋白質的組分，包括細胞外基質，MMP也稱基質蛋白。MMP尤其是MMP-2和MMP-9參與許多癌癥的侵襲、浸潤和轉移。Terada等最先利用MMP-2特異性靶向腫瘤細胞，將其與PEG化的脂質體結合，利用酶特異切割作用使脂質體被腫瘤細胞吸收。具有PEG涂層在生理條件下能夠保護有效負載，穩定納米凝膠，但是PEG鏈束縛在表面上會降低腫瘤細胞對凝膠的攝取，導致治療效果降低，這就是所謂的“PEG困境”。為了解決這一問題，Choi等在制備PEG包覆的多層納米凝膠時，在PEG層與納米凝膠層引入MMP-2可切割的肽接頭GPQGIWGQ，利用了腫瘤細胞外高表達的MMP-2將其裂解，從而改善納米凝膠的選擇性細胞內攝取。

Gordon等利用腫瘤細胞外增加的MMP-9濃度來誘導納米凝膠的表面轉換特性，在凝膠結構上修飾MMP-9可切割的PEG肽綴合物mPEG（350）-GPLG↓LLGC（NH2），如圖1所示。MMP-9水解底物除去PEG屏蔽以顯示來自N-末端的多胺類表面。由于電荷轉換，空間穩定性降低使膜相互作用增強，提高了腫瘤細胞對凝膠的攝取。進入胞內在GSH刺激下，凝膠結構中二硫鍵斷裂從而藥物在胞內快速釋放。該凝膠能夠在MMP-9存在下將其表面特性從被動聚乙二醇化顆粒轉化為活性胺修飾的顆粒。HeLa細胞的共聚焦顯微鏡圖像顯示mPEG350-NG的MMP-9“活化”后比未經修飾的mPEG350-NG有更大的細胞攝取，表明該納米凝膠能響應癌癥相關蛋白酶實現刺激響應攝取。

1.4.2透明質酸酶響應型納米凝膠透明質酸（hyaluronic acid，HA）是一種酸性黏多糖，其廣泛分布于人體內，尤其是在結締組織和上皮組織中。而透明質酸酶（hyaluronidase，HAase）則是用于降解HA的酶家族。在乳腺癌、腦癌和膀胱癌中，HAase的表達增加。Yang等通過甲基丙烯酸化策略制備含有酶敏感基團的HA載DOX納米凝膠，在脂肪酶和透明質酸酶的作用下納米凝膠可以解交聯。在2D單層細胞模型和3D多細胞球狀體中，HA凝膠作為藥物載體顯示出受體依賴性的細胞攝取和滲透；近紅外（near infrared,NIR）熒光成像實驗顯示納米凝膠可以顯著靶向腫瘤區域；體內生物分布研究證明，與游離DOX相比，HA載DOX納米凝膠增加了DOX在腫瘤部位的積累，延長了DOX的循環時間。在H22荷瘤小鼠模型上，該納米凝膠表現出優秀的抗腫瘤效果。這種靶向、生物相容和多酶可降解的HA納米凝膠在癌癥治療的藥物遞送中具有巨大潛力。

2物理環境響應型納米凝膠

2.1溫度響應型納米凝膠

通常溫度響應常與其他刺激響應聯合使用。具有溫度響應的化合物，其分子結構通常含有酰胺、醚鍵和羥基等官能團。代表性化合物如聚（N-異丙基丙烯酰胺）（poly（N-isopropylacrylamide），PNIPAM）、聚N，N-二乙基丙烯酰胺、聚N-乙烯基己內酰胺、聚甲基丙烯酸N，N-二甲氨基乙酯、聚環氧乙烷和聚乙烯吡咯烷酮等。利用具備溫敏特性的化合物制備的納米凝膠能夠通過快速的體積改變對外界溫度變化作出響應，在特定的溫度下發生非連續體積相轉變，這一溫度被稱為低臨界溶解溫度（low critical solution temperature，LCST）。當溫度低于LCST時，水凝膠處于溶脹狀態；當高于該溫度時，水凝膠迅速失水收縮，從而顯示出對溫度的響應性。最常用的溫敏型化合物是PNIPAM，未經修飾的PNIPAM在純水中的LCST為32℃，與人體體溫相近。經過適當的修飾，可使其LCST改變。

Xiong等制備了雙溫/pH敏感的聚N-異丙基丙烯酰胺-共-丙烯酸（poly（N-isopropylacrylamide-co-acrylic acid），PNA）納米凝膠并將其作為DOX載體。PNA納米凝膠LCST受pH值影響，在pH7.4時高于50℃，在pH5.3時為41℃，pH6.8時43℃。在生理條件下凝膠是親水的，但在溫度高于其LCST時且正常組織之間存在的pH差異使其經歷雙溫度/pH誘導的相變，該特征可讓腫瘤細胞選擇性地攝取DOX-PNA納米凝膠，有利于在區域高溫治療下的腫瘤細胞內化。抗腫瘤藥物DOX通過酸不穩定鍵與PNA共價結合，腫瘤細胞酸性觸發時裂解釋放其有效負載。DOX-PNA納米凝膠能夠改善腫瘤靶向給藥，減少副作用，在高溫和化療聯合治療中有很大的應用價值。Jiang等制備了Cy5.5標記的乳鐵蛋白（lactoferrin,Lf）結合的pH/溫度敏感磁性（Cy5.5-Lf-MPNA）納米凝膠。由于其pH和溫度敏感性，在生理條件下，Cy5.5-Lf-MPNA凝膠親水溶脹，延長了血液循環時間；在微酸環境下，疏水收縮使得凝膠更容易在腫瘤組織中積累并被內化。此外乳鐵蛋白是膠質瘤的有效靶向配體，提供活性腫瘤靶向的能力。在荷有原位膠質瘤的大鼠中進行的體內研究結果表明，使用Cy5.5-Lf-MPNA凝膠作為造影劑，能夠獲得高靈敏度和特異性的熒光成像。生物相容性實驗結果表明其具有良好的生物相容性。該凝膠可用于細胞毒性檢測和組織病理學分析，有望成為臨床腦膠質瘤的造影劑。

2.2光熱響應型納米凝膠

由于在腫瘤藥物靶向治療過程中，出現了多藥耐藥性（multidrug resistance，MDR）的問題。因此，近幾年來化學藥物治療聯合其他治療手段通常可用來提高抗腫瘤藥物的治療效果。高溫對腫瘤有一定的殺傷力且部分化療藥物有熱增敏效應，因而光熱治療是近幾年腫瘤納米治療研究的前沿和熱點。光熱治療主要是利用光熱納米材料的被動或主動靶向性以及其在光照條件下能夠實現對腫瘤部位有選擇性的加熱，導致腫瘤細胞內部溫度過高，從而抑制腫瘤細胞的分裂或殺死腫瘤細胞；或者通過光熱效應控制抗癌藥物從納米載體釋放，以及提高細胞膜的通透性，實現化學-光熱組合治療。常見的光熱納米材料主要有無機非金屬材料，如碳、硫化銅等；貴金屬納米材料，如金、鈀等；有機小分子材料，如吲哚菁綠（indocyanine green，ICG）等；有機高分子材料，如聚苯胺、聚吡咯、聚多巴胺等。

Chen等制備了一種能夠有效克服主要由藥物外排轉運蛋白（drug ef?ux transporter，DET）引起的腫瘤細胞多藥耐藥性的凝膠。受到“特洛伊木馬”設計的啟發，利用生物相容性甲氧基聚（乙二醇）5k-嵌段聚（L-谷氨酸鈉鹽）200（PEG-PLE）、綠色熒光有機硅納米點（?uorescent silicone nanodots，OSiND）和可光降解的吲哚菁綠（ICG）這三個功能組件的簡單超分子自組裝制備了載DOX光控納米凝膠（SiPING）。SiPING作為一種多功能納米平臺能夠有效克服MDR的“特洛伊木馬”的作用基于以下兩步法：第一步，由于DET的存在，質膜起到細胞的門的作用讓抗癌“士兵”（DOX）本身很難跨越。“士兵”通過隱藏在具有適當表面涂層（PEG-PLE）的“特洛伊木馬”納米凝膠內部以逃避DET的識別，借助小窩蛋白、網格蛋白和巨噬細胞介導的胞吞途徑轉運到耐藥細胞內，眾多的“士兵”廣泛分布在細胞質中，有助于細胞核附近形成局部高濃度，成為進一步將它們輸送到細胞核中的先決條件。第二步，利用光觸發使納米凝膠分解，大量“士兵”從凝膠中釋放進入細胞核。長循環PEG-PLE防止納米凝膠被質膜上的DET識別，以增加納米凝膠的腫瘤和細胞積累效率，可光降解的ICG賦予凝膠可光活化可拆卸的光控制藥物釋放，以及熒光OSiND作為橋接交聯其他兩種組分和作為探針進行生物成像。Chen等用α環糊精和偶氮苯官能團化的透明質酸、金納米雙環酰胺（gold nanobipyramid，AuNB）綴合的介孔二氧化硅納米粒子（mesoporous silica nanoparticle，MSN）制備了可注射光響應可持續癌癥治療的納米凝膠藥物遞送系統。由于HA對MSN和在腫瘤細胞上過表達的CD44受體之間的特異性親和力，MSN可以選擇性地附著于腫瘤細胞。利用α-環糊精和偶氮苯之間的熱響應相互作用以及AuNB的光熱性質，在近紅外（NIR）輻射下原位自組裝成水凝膠。凝膠化后，載有藥物（DOX）的MSN載體封閉在水凝膠的HA網絡中，而由于腫瘤組織周圍透明質酸酶（HAase）的上調，水凝膠中HA的進一步降解將釋放來自水凝膠的MSN，然后可被腫瘤細胞攝取并將其藥物遞送至細胞核。該納米凝膠在腫瘤組織及其周圍提供了富含DOX的微環境，能夠實現持續長時間的釋藥，既整合了腫瘤組織化學療法和光熱療法的優勢，又具備酶響應的特點。

光熱治療是在外部光源照射下實現腫瘤熱殺傷的一種治療手段，但熱療溫度過高則不利于藥物的遞送，溫和熱療才能使化療藥物發揮最大的熱增敏作用。而溫度則是溫敏給藥系統中的關鍵因素，如果能夠將光熱納米材料與溫敏材料相結合制備出溫度可調控的藥物釋放系統，就能夠達到聯合抗腫瘤、減少藥物使用劑量、降低系統毒性的效果。

3展望

為了滿足更精準智能的實現腫瘤組織內藥物遞送，改善多藥耐藥問題，科研人員在腫瘤微環境響應方面作出了堅持不懈的努力。而具備粒徑小、血液循環時間長、生物相容性好、生物可降解、載藥量高等優點的納米凝膠在單一腫瘤微環境響應和多重微環境響應方面仍然有很大的發展和優化的空間。制備響應可逆性強、響應靈敏度高、多重環境響應相結合的納米凝膠將會是未來研究的主要方向。

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目前PD-1/ PD-L1類藥物已成為全球抗腫瘤單抗主流力量，自2014年獲批上市以來市場異常火爆。全球已上市的企業有默沙東、百時美施貴寶、羅氏、輝瑞、阿斯利康、再生元賽諾菲等，國內進口企業已上市的有百時美施貴寶、默沙東、羅氏、阿斯利康；國內本土企業已上...全文>>

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