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在國家自然科學基金項目(批準號:81620108015)等資助下,中國醫學科學院阜外醫院趙世華團隊在致心律失常性右室型心肌病發病機制研究上獲得新進展。相關研究成果以“整合素β1D缺失介導的RyR2功能障礙在致心律失常性右室型心肌病所致的兒茶酚胺易感型室性心動過速中的作用(Integrin β1D Deficiency-mediated RyR2 Dysfunction Contributes to Catecholamine-Sensitive Ventricular Tachycardia in Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy)”為題,于2020年5月5日發表于《循環》(Circulation)雜志上。論文鏈接:https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.043504
致心律失常性右室型心肌?。ˋrrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy,ARVC)是一種少見的遺傳性心肌病,因心肌組織被脂肪或纖維脂肪替代而發生致命性心律失常直至猝死,容易在劇烈運動等負荷狀態下發病,好發于青壯年。臨床上,當常規磁共振成像技術能夠檢測出ARVC時,病程通常已進展到中晚期。因此,早期ARVC患者發生致命性心律失常和猝死并不能用脂肪或纖維脂肪浸潤來解釋,可能存在更復雜的機制。
該研究團隊利用脂質雙層膜片鉗單通道方法以及轉基因動物模型,提出并證實整合素β1D蛋白表達量的下調能夠促進ARVC患者發生致命性心律失常假說。通過體外實驗,發現純化的整合素β1D蛋白能夠有效穩定心肌細胞肌漿網上的鈣釋放通道RyR2的功能(圖1);通過構建的特異性敲除心肌整合素β1D蛋白小鼠模型研究,發現微量兒茶酚胺既可以誘導多形室性心動過速,從而論證了兒茶酚胺易感型室性心動過速確由整合素β1D蛋白下調所致(圖2);進一步實驗研究表明,ARVC相關標志性蛋白之一的橋粒斑蛋白丟失能夠激活“細胞外調節蛋白激酶-纖粘蛋白(ERK2-Fibronectin)”通路,進而增加整合素β1D蛋白消耗,從而引發RyR2離子通道的過度磷酸化,最終導致心律失常的發生(圖3)。
該研究以臨床問題為導向,證實了在ARVC疾病中,整合素β1D蛋白下調是出現致命心律失常的重要危險因子之一,這將為該病的診治與預防提供新思路。

圖1. 脂質雙層膜片鉗單通道記錄

圖2. 特異性敲除心肌整合素β1D蛋白小鼠發生心律失常趨勢

圖3. β1D蛋白下調的機制通路
信息來源: 國家自然科學基金委員會
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