7月27日，國(guó)新辦披露，我國(guó)基礎(chǔ)研究占研發(fā)投入比重首次超過(guò)6%，科技的原始創(chuàng)新能力大幅提升。2021年上半年，我國(guó)批準(zhǔn)創(chuàng)新性藥物21個(gè)，已超過(guò)2020年全年審評(píng)通過(guò)的創(chuàng)新藥數(shù)量，再次刷新紀(jì)錄。其中，包括抗腫瘤等臨床急需治療藥物，多個(gè)為自主研發(fā)并擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的產(chǎn)品。得益于藥審改革紅利加速釋放，創(chuàng)新藥大量涌現(xiàn)?！?/span>

　　CDE就《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則（意見(jiàn)稿）》（以下簡(jiǎn)稱《意見(jiàn)稿》）公開(kāi)征求意見(jiàn)已經(jīng)結(jié)束，以腫瘤藥創(chuàng)新為代表的中國(guó)新藥研發(fā)將迸發(fā)新活力。那么，未來(lái)如何量產(chǎn)更多原創(chuàng)新藥？就業(yè)界最為關(guān)心的這一時(shí)代之問(wèn)，《醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)》特邀主流創(chuàng)新型企業(yè)建言獻(xiàn)策，共謀發(fā)展。　　　　

嘉賓

楊大俊 亞盛醫(yī)藥董事長(zhǎng)兼CEO

房健民 榮昌生物CEO兼首席科學(xué)官

龔兆龍 思路迪醫(yī)藥董事長(zhǎng)兼CEO

閆小軍 百濟(jì)神州高級(jí)副總裁、全球藥政事務(wù)負(fù)責(zé)人

萬(wàn) 江 浙江貝達(dá)藥業(yè)副總裁

優(yōu)選對(duì)照藥 力促真創(chuàng)新　

“最近，業(yè)界對(duì)腫瘤藥干預(yù)性臨床試驗(yàn)擬采取盡量為受試者提供臨床實(shí)踐中最佳治療方式或藥物的政策反響較大，怎么理解這段話的字面意思？”　

　　楊大?。?/span>《意見(jiàn)稿》中關(guān)于“對(duì)照藥的選擇”做出的指導(dǎo)，實(shí)際上是針對(duì)國(guó)內(nèi)目前me-too藥物扎堆而提出的合乎現(xiàn)狀的要求。以PD-1為例，基于解決臨床尚未被滿足的需求，若已批準(zhǔn)多個(gè)產(chǎn)品上市，后來(lái)者就必須要做對(duì)照研究，且應(yīng)和同一適應(yīng)癥里臨床上最佳的治療方案做對(duì)照研究，這是全球做新藥較常規(guī)的要求，也有利于促進(jìn)真正的藥物創(chuàng)新?！?/span>

　　只是需要注意的是，究竟該如何理解《意見(jiàn)稿》中提出的“最佳治療方案”？首先，每個(gè)腫瘤各不一樣，具體瘤種需具體問(wèn)題具體分析，且即便是最佳治療方案，因新藥的迭代，可能明年就不一定還是最佳治療方案。其次，最佳治療的定義還不太明確，文件中的最佳治療與臨床常規(guī)治療是不是一回事，尚待進(jìn)一步明確。如某款新藥在當(dāng)前情況下可能是最佳治療方案，但并沒(méi)有在中國(guó)廣泛應(yīng)用，即尚未成為臨床標(biāo)準(zhǔn)治療方案，就像血液腫瘤領(lǐng)域運(yùn)用CAR-T療法一樣，怎么理解最佳治療和標(biāo)準(zhǔn)治療是需要進(jìn)一步探討的話題?！?/span>

　　閆小軍：以患者需求為核心，以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，是藥物研發(fā)同仁們的一個(gè)共識(shí)。2020年，ICH也發(fā)出了以患者為中心的藥物開(kāi)發(fā)的相關(guān)指南。藥審中心發(fā)布的《意見(jiàn)稿》也是基于上述的理念?！?/span>

　　在研發(fā)的過(guò)程中，我們一定要考慮患者的利益和臨床價(jià)值，在對(duì)照藥物的選擇上是具體考量之一。在臨床試驗(yàn)中選擇安全有效性不確定的對(duì)照藥或已被更優(yōu)的藥物所替代的治療手段對(duì)患者是不倫理的。試想，一款在研藥物如果與一個(gè)非最優(yōu)的治療作為對(duì)照藥，一方面患者未能及時(shí)獲得更好的藥物治療，另一方面即便療效和安全性都完全勝出，也并不能證實(shí)這款藥物具有更好的臨床治療優(yōu)勢(shì)。企業(yè)在研發(fā)過(guò)程中一定要考慮產(chǎn)品與現(xiàn)有治療手段的差異，選用最佳治療方式和藥物作為對(duì)照藥避免研發(fā)浪費(fèi)和同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)。當(dāng)然，如何定義臨床實(shí)踐中的最佳治療方式還有待進(jìn)一步解讀?！?/span>

　　龔兆龍：這份《意見(jiàn)稿》充分體現(xiàn)了我國(guó)藥物監(jiān)管水平的提高和成熟?！皩?duì)照藥的選擇”是臨床試驗(yàn)中隨機(jī)對(duì)照研究設(shè)計(jì)的核心內(nèi)容。判斷藥物有效和病人的最終獲益，在多年的藥物發(fā)展歷史中，經(jīng)歷了不斷地調(diào)整和演變。從病人最終獲益決定對(duì)照藥選擇，是一個(gè)非常重要的問(wèn)題，需從不同角度綜合考慮，一方面新藥的注冊(cè)試驗(yàn)周期較長(zhǎng)，往往相同靶點(diǎn)會(huì)有多個(gè)新藥同時(shí)進(jìn)行注冊(cè)試驗(yàn)，對(duì)照組很難因?yàn)榈谝粋€(gè)藥物的注冊(cè)上市而改變。另一方面，獲批的新藥需要時(shí)間在市場(chǎng)上證明其是否能替代現(xiàn)有治療而成為公認(rèn)的新標(biāo)準(zhǔn)治療或最佳治療；而這取決于上市后研究中的大量安全性、有效性數(shù)據(jù)，以及臨床實(shí)踐中醫(yī)生及患者的體驗(yàn)、接受度、藥品的可及性等因素。若新藥成為標(biāo)準(zhǔn)治療，后續(xù)同靶點(diǎn)新藥在同一適應(yīng)癥上，就很難采取早先同樣的對(duì)照藥設(shè)計(jì)，因?yàn)樯鲜雠R床需求已得到滿足，且臨床入組及倫理都會(huì)有很大的挑戰(zhàn)。所以，重視病人最終獲益對(duì)鼓勵(lì)創(chuàng)新藥有著非常重大的意義。

“這背后傳遞出來(lái)怎樣的信號(hào)？作為創(chuàng)新型企業(yè)該做何應(yīng)對(duì)策略？”

　　房健民：開(kāi)發(fā)原創(chuàng)新藥對(duì)企業(yè)來(lái)說(shuō)實(shí)際上是一項(xiàng)挑戰(zhàn)，但在目前情況下，研制原創(chuàng)新藥對(duì)于滿足臨床需求的意義顯然更大。盡管研究者可基于科學(xué)知識(shí)來(lái)設(shè)計(jì)最好的分子去預(yù)測(cè)臨床療效，但臨床的實(shí)際狀況更復(fù)雜，藥企首先要基于前面的科學(xué)發(fā)現(xiàn)找到好的分子，得有技術(shù)和人才將項(xiàng)目往前推進(jìn)，還要敢于直面失敗風(fēng)險(xiǎn)，才有可能做成原創(chuàng)新藥。

　　榮昌生物致力于追求差異化，而不是追求熱門(mén)靶點(diǎn)。未來(lái)政策層面將篩選掉一些臨床價(jià)值較低的品種，對(duì)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展有百利而無(wú)一害。但相對(duì)來(lái)說(shuō)，新政亦增大了新藥的研發(fā)難度?？梢灶A(yù)判，新政將來(lái)對(duì)優(yōu)化資源、減少同質(zhì)化管線是有所幫助的，但對(duì)企業(yè)的要求毋庸置疑會(huì)提高。

　　楊大俊：《意見(jiàn)稿》所傳遞出來(lái)的信號(hào)，就是進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)高質(zhì)量的腫瘤藥研發(fā)。作為創(chuàng)新藥企業(yè)，在新藥立項(xiàng)時(shí)要充分考慮三個(gè)方面：一是在立項(xiàng)時(shí)必須是針對(duì)臨床需求來(lái)做新藥開(kāi)發(fā)，不能為創(chuàng)新而創(chuàng)新，這是基本點(diǎn)，也是核心；二是在保證質(zhì)量的情況下速度和效率也很重要，快人一步上市就意味著占據(jù)市場(chǎng)先機(jī)，速度太慢就失去價(jià)值；三是要考慮整體競(jìng)爭(zhēng)的實(shí)力，做出最安全有效的創(chuàng)新藥物。

　　龔兆龍：在臨床試驗(yàn)的開(kāi)展上，未來(lái)創(chuàng)新藥最大的關(guān)鍵變量在符合倫理的基礎(chǔ)上，以讓患者最大獲益的方式開(kāi)展臨床試驗(yàn)，讓真正創(chuàng)新的、能為患者帶來(lái)實(shí)際獲益的藥物盡快進(jìn)入市場(chǎng)。如Ⅲ期臨床進(jìn)行中適應(yīng)癥的標(biāo)準(zhǔn)推薦療法發(fā)生變化或原研藥上市并獲得標(biāo)準(zhǔn)推薦療法，由于腫瘤臨床試驗(yàn)的激烈競(jìng)爭(zhēng)，很難做到完全避免這樣的情況發(fā)生，但可通過(guò)在注冊(cè)項(xiàng)目立項(xiàng)時(shí)進(jìn)行針對(duì)競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境全面的分析，充分前瞻性的分析判斷在注冊(cè)試驗(yàn)間可能出現(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)治療變化情況，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估并采取有效的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。如通過(guò)加快入組速度，將試驗(yàn)擴(kuò)展到風(fēng)險(xiǎn)更低的國(guó)家或地區(qū)來(lái)降低風(fēng)險(xiǎn)等。另外，由此導(dǎo)致臨床試驗(yàn)涉及的對(duì)照意義發(fā)生改變，也需要和CDE保持緊密的溝通，及時(shí)根據(jù)CDE的指導(dǎo)和反饋進(jìn)行調(diào)整?！　　?/span>

臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)至關(guān)重要

“目前臨床試驗(yàn)很多都缺乏創(chuàng)新性的研究設(shè)計(jì)，如何突圍？”

　　楊大?。?/span>就創(chuàng)新而言，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)至關(guān)重要。針對(duì)國(guó)內(nèi)腫瘤藥臨床試驗(yàn)看似熱鬧，但幾乎都是follow國(guó)外成熟靶點(diǎn)的現(xiàn)狀，我們認(rèn)為，真正的創(chuàng)新需仰仗臨床研究設(shè)計(jì)的原創(chuàng)性。事實(shí)上，臨床試驗(yàn)需考慮的因素很多，且臨床試驗(yàn)是一個(gè)生態(tài)圈，包括申辦方、研究者、監(jiān)管部門(mén)，還有醫(yī)院倫理委員會(huì)、遺傳辦等每一個(gè)環(huán)節(jié)都影響著其他人的決定、決策。

　　從申辦方的角度講，臨床方案的設(shè)計(jì)首先要充分考慮病人的需求，考慮如何在保證質(zhì)量提高效率的情況下，患者參加臨床試驗(yàn)的獲益最大化。如腫瘤藥若過(guò)分強(qiáng)調(diào)安全性可能就會(huì)失去機(jī)會(huì)，在低劑量時(shí)入組太多病人，對(duì)病人來(lái)說(shuō)是不倫理的。其次，從創(chuàng)新設(shè)計(jì)來(lái)講，國(guó)外做的很多生物標(biāo)志物的研究，能精準(zhǔn)選擇病人，將有效的病人選擇出來(lái)讓其獲益，但國(guó)內(nèi)開(kāi)展生物標(biāo)志物研究受到較多限制，這是目前一大難題。此外，過(guò)分強(qiáng)調(diào)最高耐受劑量，實(shí)際上不符合一些靶向藥甚至免疫治療藥的開(kāi)發(fā)機(jī)理。最高耐受劑量雖能給病人更多獲益，但相對(duì)毒副作用更大。從申辦方角度講，應(yīng)加強(qiáng)生物標(biāo)志物的研究更有利于開(kāi)展臨床試驗(yàn)，讓參與試驗(yàn)的病人都能獲益。最后是設(shè)計(jì)上是不是更多地考慮生物學(xué)靶向藥方面的特點(diǎn)，不一定要過(guò)分強(qiáng)調(diào)最高耐受劑量等。在這個(gè)生態(tài)鏈里，監(jiān)管部門(mén)、倫理委員會(huì)也要有科學(xué)的依據(jù)做決策促進(jìn)新藥的臨床試驗(yàn)，包括一些與國(guó)際接軌的臨床試驗(yàn)方法的設(shè)計(jì)。

　　閆小軍：近年來(lái)，我國(guó)的藥物研發(fā)推進(jìn)得非?？?，近幾年創(chuàng)新型的臨床設(shè)計(jì)種類也越來(lái)越多，比如適應(yīng)性設(shè)計(jì)、無(wú)縫設(shè)計(jì)、基于生物標(biāo)記物的富集設(shè)計(jì)、利用單臂試驗(yàn)支持上市、利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)支持注冊(cè)等。相比傳統(tǒng)試驗(yàn)設(shè)計(jì)，創(chuàng)新性設(shè)計(jì)會(huì)面臨更多的不確定性，但也有機(jī)會(huì)大大加快研發(fā)進(jìn)程，因此很多研發(fā)企業(yè)都在不斷嘗試。臨床試驗(yàn)就像一個(gè)“盲盒”，所以我們?cè)谘邪l(fā)的過(guò)程中一定要加強(qiáng)與審評(píng)部門(mén)的溝通從而指導(dǎo)研發(fā)。比如適應(yīng)性試驗(yàn)階段性數(shù)據(jù)出來(lái)以后，通過(guò)與審評(píng)部門(mén)的溝通，我們可以進(jìn)一步調(diào)整臨床方案。另外，在臨床試驗(yàn)中，我們要研究是否藥物對(duì)某種特定生物標(biāo)志物敏感的患者更加有效，也就是精準(zhǔn)治療的理念，這樣才能提高臨床試驗(yàn)的成功率，但這些嘗試還是需要根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)來(lái)設(shè)計(jì)?！?/span>

“隨著創(chuàng)新性臨床試驗(yàn)增加，在臨床終點(diǎn)的選擇上該如何設(shè)計(jì)？促進(jìn)創(chuàng)新還有哪些方面值得關(guān)注？”

　　閆小軍：臨床試驗(yàn)終點(diǎn)設(shè)計(jì)一直是行業(yè)討論的熱點(diǎn)話題，以往的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)通常用金標(biāo)準(zhǔn)作為臨床終點(diǎn)，比如抗腫瘤藥用OS作為臨床試驗(yàn)終點(diǎn)，但近年來(lái)隨著臨床治療手段的不斷提高，有些腫瘤疾病已經(jīng)變成了慢性病，對(duì)于具有高度未滿足臨床需求或無(wú)有效治療藥物的產(chǎn)品尤其是OS非常長(zhǎng)的情況，如果歷史資料證明了替代終點(diǎn)與金標(biāo)準(zhǔn)具有相關(guān)性，經(jīng)與藥監(jiān)機(jī)構(gòu)溝通，可以考慮用替代終點(diǎn)支持附條件批準(zhǔn)，比如帕米帕利就選用了ORR來(lái)做替代終點(diǎn)，然后通過(guò)附條件審評(píng)獲批入市。實(shí)際上，現(xiàn)在行業(yè)也在嘗試其它的一些替代終點(diǎn)，不同的治療領(lǐng)域產(chǎn)品替代終點(diǎn)也會(huì)有所不同。目前，各國(guó)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)對(duì)替代終點(diǎn)的認(rèn)可程度也不太一樣，所以很多時(shí)候還是需要一些歷史數(shù)據(jù)的積累和相關(guān)法規(guī)的支持，才能用一個(gè)新的臨床替代終點(diǎn)預(yù)測(cè)產(chǎn)品未來(lái)的有效性。

　　龔兆龍：在政策和資本的支持下，中國(guó)生物醫(yī)藥行業(yè)取得了長(zhǎng)足進(jìn)步，給患者的臨床獲益帶來(lái)了巨大提升。前些年我國(guó)還是主要以仿制藥為主，而現(xiàn)在更多的創(chuàng)新藥已進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，為中國(guó)的腫瘤患者帶來(lái)了更優(yōu)更好的治療手段。源頭創(chuàng)新是一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程，源頭創(chuàng)新和Follow成熟靶點(diǎn)具有不同的價(jià)值邏輯，成熟靶點(diǎn)產(chǎn)生了一定程度的同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)，但對(duì)患者帶來(lái)藥價(jià)的受益，如中國(guó)PD-1競(jìng)爭(zhēng)格局下“OK”藥目前在中國(guó)處于全球價(jià)格洼地。另一方面，成熟靶點(diǎn)在大量老靶點(diǎn)的臨床數(shù)據(jù)積累下，也可帶來(lái)創(chuàng)新性的提升，如Her2在羅氏的完美布局下，依然有新的Her2相關(guān)ADC創(chuàng)新藥獲批。當(dāng)前，靶點(diǎn)源頭創(chuàng)新并非企業(yè)唯一的追求目標(biāo)，更優(yōu)的治療手段帶給患者更好更久的臨床獲益，才是企業(yè)最終追求。

　　抗腫瘤藥在創(chuàng)新藥領(lǐng)域中占據(jù)了非常重要的地位，但也有很多問(wèn)題值得探索：如聯(lián)合用藥越來(lái)越多，但關(guān)于聯(lián)合用藥的析因分析，可能還需更明確的指導(dǎo)細(xì)則；關(guān)于患者報(bào)告方面也需詳細(xì)的指導(dǎo)意見(jiàn)以標(biāo)準(zhǔn)化PRO數(shù)據(jù)在臨床試驗(yàn)中的評(píng)估工具、采集、分析和報(bào)告方法；真實(shí)世界數(shù)據(jù)支持適應(yīng)癥擴(kuò)展也需更詳細(xì)的指導(dǎo)意見(jiàn)。　

　　楊大?。?/span>在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，OS是金標(biāo)準(zhǔn)，但對(duì)有的腫瘤，如慢進(jìn)展的腫瘤患者用OS作為主要終點(diǎn)就不太合適，有的臨床用PFS、ORR來(lái)判斷。但無(wú)論選擇怎樣的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)設(shè)計(jì)都必須以病人獲益為目標(biāo)，同時(shí)符合監(jiān)管部門(mén)的指南和政策。我們認(rèn)為，中國(guó)整體的臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)會(huì)越來(lái)越高。

　　那么，如何做出真正的原始創(chuàng)新？有三點(diǎn)很重要。一是加大投入，尤其對(duì)基礎(chǔ)研究，沒(méi)有大量且形成規(guī)模、長(zhǎng)期的對(duì)基礎(chǔ)研究的投入，真正的原創(chuàng)研究成果進(jìn)入臨床很難。二是要強(qiáng)調(diào)做新藥是一個(gè)生態(tài)鏈，整個(gè)生態(tài)圈的關(guān)聯(lián)方對(duì)原創(chuàng)藥的風(fēng)險(xiǎn)要有充分的包容和理解。否則，企業(yè)就會(huì)選擇低風(fēng)險(xiǎn)的領(lǐng)域扎堆。三是長(zhǎng)遠(yuǎn)看，要實(shí)現(xiàn)制藥強(qiáng)國(guó)，國(guó)采、定價(jià)、醫(yī)保報(bào)銷等市場(chǎng)準(zhǔn)入的支持才是讓創(chuàng)新藥做大做強(qiáng)走向世界的關(guān)鍵?！敖裉煨滤幍纳鲜谐晒?，是為明天的新藥做準(zhǔn)備的”，所以市場(chǎng)的支持也非常重要?！　?/span>

新藥商業(yè)化尚待打通環(huán)節(jié)　

“2021年新藥獲批上市數(shù)量再創(chuàng)新高，如何才能保障新藥可及性？”

　　閆小軍：藥物的可及性一方面來(lái)自上市前，也就是說(shuō)這個(gè)產(chǎn)品能不能快速地獲批上市，讓患者可以較早的得益于創(chuàng)新成果；另一方面，取決于產(chǎn)品上市后的價(jià)格，如果價(jià)格過(guò)高很多患者是沒(méi)有支付能力的，同時(shí)醫(yī)保部門(mén)根據(jù)臨床急需程度，綜合考慮是否盡快將產(chǎn)品納入醫(yī)保。另外，進(jìn)一步縮短創(chuàng)新藥進(jìn)醫(yī)院的周期，也有利于創(chuàng)新產(chǎn)品盡快惠及臨床患者。

　　萬(wàn)江：藥品可及性分為三個(gè)階段：首先是新藥上市后，患者能買到并使用上創(chuàng)新藥。其次是新藥大規(guī)模進(jìn)入主要醫(yī)院使用，醫(yī)院里的臨床醫(yī)生可以處方創(chuàng)新藥品。最后是新藥上市后，新藥列入國(guó)家醫(yī)保目錄或半數(shù)以上的省級(jí)醫(yī)保目錄?！?/span>

　　從埃克替尼參加第一次國(guó)家醫(yī)保談判至今，已有5次國(guó)家醫(yī)保談判，但現(xiàn)已出現(xiàn)國(guó)談藥品迅速增加與醫(yī)療機(jī)構(gòu)準(zhǔn)入不足、臨床醫(yī)生合理廣泛應(yīng)用之間的矛盾?！?span id="x55lnzr" class="candidate-entity-word" qid="6573959538444113160" mention-index="0">雙通道”政策為藥品的銷售和使用提供了良好的平臺(tái)與基礎(chǔ)，我們認(rèn)為強(qiáng)大的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)及深度布局的分銷網(wǎng)絡(luò)是腫瘤藥商業(yè)化的基石。學(xué)術(shù)驅(qū)動(dòng)的商業(yè)化策略，使貝達(dá)藥業(yè)銷售團(tuán)隊(duì)人均年銷售額達(dá)到300萬(wàn)元。凱美納集采后仍實(shí)現(xiàn)復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)36%，在醫(yī)院和院外全面超越易瑞沙。通過(guò)實(shí)踐我們認(rèn)為，新藥獲批后，還需商業(yè)渠道的搭建、學(xué)術(shù)推廣、產(chǎn)品定價(jià)、招標(biāo)、進(jìn)院、醫(yī)保等環(huán)節(jié)，患者才能用得上，但這些環(huán)節(jié)目前都是獨(dú)立運(yùn)行的，互補(bǔ)相通，效率低下，如何打通新藥上市后的各個(gè)環(huán)節(jié)仍是改革的重點(diǎn)和難點(diǎn)。

作者：媒體中心 編輯：陳雪薇