近日，鄭州大學第一附屬醫院余祖江、任志剛團隊的一項研究從病理生理學和治療策略出發，梳理并總結了腸道微生物組與心房顫動的研究現狀、面臨的挑戰以及后續研究建議。相關研究綜述文章發表在中科院一區Top期刊《Military Medical Research》上。文章通訊作者為鄭州大學第一附屬醫院余祖江教授、任志剛副教授和鄭州大學附屬胸科醫院袁義強教授，第一作者為鄭州大學第一附屬醫院碩士生李娜，共同第一作者為鄭州大學附屬胸科醫院汪領副主任技師、鄭州大學第一附屬醫院碩士生李磊和碩士生楊蒙召。

從流行病學、生理學、組學以及細胞和動物實驗的研究結果來看，微生物群落可能在環境對人類健康的影響中起到重要的協助或決定性作用。這些微生物被共同歸類為微生物群，包括大量的細菌、古生菌、噬菌體、真核病毒和真菌，它們共存于人體所有的體腔和表面。腸道微生物組及其代謝產物在消化食物、消除毒素、促進宿主免疫、影響腸道內分泌功能和神經信號、以及改變藥物的作用和代謝等方面發揮著重要作用。

心房顫動是多種心臟疾病引起的心房重構的終點，是心血管疾病發病率和死亡率升高的重要原因之一。盡管房顫消融技術的發展為房顫的治療創造了更多的選擇，但調查顯示，近50%的患者仍然需要重復消融。目前，房顫的發病機制尚未完全闡明，因此，探討房顫的機理是預防和治療房顫的關鍵。近期多項研究發現，腸道菌群失調可引起腸道屏障功能損傷和全身炎癥反應，導致心房電重構和結構重構，最終導致房顫的發生發展。腸道菌群的代謝產物，如氧化三甲胺（TMAO）、短鏈脂肪酸（SCFAs）和脂多糖（LPS）等，同樣參與房顫的發生。

文章首先綜述了腸道微生物組的臨床特征與房顫之間的雙向關聯性，包括腸道菌群與房顫作用機制的相關實驗和臨床證據，并揭示了多組學技術在這些研究中的潛在作用。文章率先提出了“腸道-免疫-心臟軸”的概念，并闡述了腸道微生態紊亂可能通過該軸促進房顫的發展。 “腸道-心臟軸”的復雜機制可以產生靶向微生物群的創新預防和治療干預措施。文章總結了當前證明因果關系的困難，討論了知識差距，強化了腸道微生物組作為心房顫動生物標志物和治療干預靶點的概念，為未來的研究指明了方向。

文章提出多組學的整合數據擴展了微生物組學的信息，包括宏基因組學、轉錄組學、蛋白組學和代謝組學（圖1）。目前，四種組學中應用最廣泛的是宏基因組學和代謝組學。文章提出了適合應用于多組學研究的一系列方法，其在多個層面上通過各自的優勢展現了腸道生態系統的多方位信息。

圖1. 宿主-微生物相互作用的多組學研究方法

文章指出房顫的發病機制通常基于“底物”，包括折返活動相關的結構重塑、連接蛋白、電重構以及觸發活動相關的Ca2+處理重構（圖2）。TLR4/MyD88/ NF-κB通路在脂多糖刺激下啟動并觸發心房NLRP3炎性體，導致IL-1等下游細胞因子分泌增加。腸道菌群合成氧化三甲胺，促進M1巨噬細胞極化和焦亡，加重心房結構重構。氧化三甲胺降低Cx40表達和Cx43磷酸化，可能是由于其增加了心房組織中炎癥細胞因子如IL-1β、IL-6和TNF-α的浸潤。來自腸道共生體的短鏈脂肪酸通過GPR43減弱NLRP3小體介導的心房纖維化，并下調CaMKII和CaMKII相關的RyR2受體在心房中的磷酸化表達水平，從而防止Ca2+處理中斷。苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）通過刺激β2aRs受體，加重心肌細胞氧化應激和凋亡并增強CaMKII和RyR2的活化。膽汁酸（BAs）通過FXR 受體抑制NLRP3的激活，而BAs誘導的Ca2+內流可以激活NLRP3炎性小體。此外，上游因子水平的差異，包括自主神經系統、全身炎癥和活性氧，也可以干擾異位觸發和再進入促進底物，從而直接促進房顫的發生和發展。

圖2.房顫進展過程中的腸道微生物組和代謝物分子途徑

文章提出腸道微生物群可以影響免疫系統從而控制房顫危險因素，并通過腸道-免疫-心臟軸間接誘導房顫的發生（圖3）。在受損心臟中，單核細胞和巨噬細胞發生表型改變，大量聚集到損傷部位，通過調節復極化、傳導速度和異質性影響心肌細胞動作電位。巨噬細胞通過釋放細胞因子觸發心肌成纖維細胞向肌成纖維細胞轉化，導致膠原沉積，促進結構重塑。白細胞釋放的細胞因子也可以影響離子通道表達（例如，肌漿/內質網Ca2+ ATPase 2a酶），從而導致心肌細胞中Ca2+處理異常。白細胞釋放的細胞因子可以通過降低連接蛋白的表達來阻礙心肌細胞和非心肌細胞（如白細胞）之間的細胞間傳導。微生物組是巨噬細胞的功能介質，可以通過代謝物影響巨噬細胞促炎細胞因子的產生（其中氧化三甲胺和脂多糖是激動劑，而短鏈脂肪酸和吲哚衍生物是抑制劑）。

圖3. 腸道-免疫-心臟軸

文章提出腸道菌群的生態失調和共生狀態與疾病的進展相關，腸道微生物組和房顫的雙向機制使這些相互作用成為有希望的治療靶點（圖4）。有多種干預措施可以預防生態失調的有害生物效應，主要包括飲食干預、益生菌/益生元補充、藥物和糞菌移植（FMT）。地中海飲食和高纖維飲食可降低脂多糖和氧化三甲胺水平，減輕氧化應激，從而減緩房顫的發展。利用定義明確的微生物成分（益生菌）和非微生物物質（益生元），可以改變微生物群落的結構，在房顫治療中顯示出有希望的結果。此外，不可吸收抑制劑、抗生素、他汀類藥物和口服抗凝劑可能會通過腸道微生物群對心律失常底物產生影響。DMB是裂解酶抑制劑的原型，可以通過減少TMA/TMAO的合成來緩解房顫的進展。來自健康供體的FMT可以改變患者的腸道菌群從而達到治療疾病的目的，但FMT對房顫的治療效果仍有待進一步探索。

圖4. 靶向微生物的個性化房顫治療措施

該研究受到國家重點研發計劃、中原青年拔尖人才項目、河南省衛健委中青年學科帶頭人項目、鄭州大學第一附屬醫院科研創新團隊項目等資助。

全文鏈接：

https://mmrjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40779-023-00489-1

作者名片：

人物簡介：余祖江，中共黨員，鄭州大學第一附屬醫院副院長、感染科主任、河南省基因醫院院長，主任醫師、教授、醫學博士、博士生（后）導師，2021年度“中原名醫”。擔任中國研究型醫院學會肝病分會全國副主任委員、中華醫學會感染病分會全國委員、河南省醫學會肝病分會主任委員、河南省醫學會感染病分會副主任委員。主持國家重點研發計劃課題、國家自然科學基金、國家科技重大專項子課題等10余項，獲得省部級科技進步一等獎2項。以第一或通訊作者在Lancet、Gut、Adv Mater、Mil Med Res、Journal of Hepatology、Adv Sci、ACS Nano、Small、CID等國際一流雜志發表SCI論文100余篇。

人物簡介：任志剛，中共黨員，鄭州大學第一附屬醫院副教授、副主任醫師，醫學博士、博士后、博士生（后）導師，中原英才計劃-中原青年拔尖人才、河南省高校科技創新人才、河南省衛健委中青年學科帶頭人、河南省衛健委第二屆“十大杰出青年”、鄭大一附院首屆“十大杰出青年”。擔任中華預防醫學會微生態學分會第六屆委員、HBPD INT編委。主持國家重點研發計劃課題、國家科技重大專項課題、國家自然科學基金、中國博士后基金特別資助等國家級課題7項；以第一或通訊作者在 Gut、Signal Transduct Target Ther、Adv Mater、Mil Med Res、Adv Sci、Small等發表SCI論文68篇（IF>30論文5篇，中科院一區17篇），ESI高被引論文3篇，總IF超 530，總 SCI 引用超 1700 次。獲河南省技術發明獎一等獎、省技術發明獎三等獎、河南省第五屆自然科學學術獎一等獎等，獲第21屆國際肝移植大會“Young Investigator Award”、第七屆中國醫師協會感染科醫師大會優秀論文一等獎，參編著作4部，第一完成人授權國家發明專利4項。