眾所周知，光會(huì)影響動(dòng)物的晝夜節(jié)律。它也會(huì)影響血糖代謝嗎？北京時(shí)間1月20日零點(diǎn)，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部薛天教授研究團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞》雜志在線發(fā)表研究成果。該工作發(fā)現(xiàn)了光直接通過(guò)激活視網(wǎng)膜上特殊的感光細(xì)胞，經(jīng)視神經(jīng)至下丘腦和延髓的系列神經(jīng)核團(tuán)傳遞信號(hào)，最終通過(guò)交感神經(jīng)作用于外周的棕色脂肪組織，直接壓抑了機(jī)體的血糖代謝能力。

值得一提的是，這項(xiàng)工作不但在小鼠動(dòng)物模型上系統(tǒng)回答了光調(diào)節(jié)血糖代謝的生物學(xué)機(jī)理，在人體試驗(yàn)上也發(fā)現(xiàn)了同樣的現(xiàn)象，顯示光調(diào)節(jié)血糖代謝可能廣泛存在于哺乳動(dòng)物界。

這項(xiàng)光調(diào)節(jié)血糖代謝的機(jī)制研究，提示現(xiàn)代人應(yīng)該關(guān)注光線環(huán)境的健康，針對(duì)夜間光污染造成的罹患代謝疾病風(fēng)險(xiǎn)提高，應(yīng)該考慮生活環(huán)境中夜間人造光線的波長(zhǎng)、強(qiáng)度和暴露時(shí)長(zhǎng)。

這項(xiàng)工作發(fā)現(xiàn)的感光細(xì)胞、神經(jīng)環(huán)路和外周靶器官可為將來(lái)干預(yù)此過(guò)程提供潛在靶點(diǎn)。

光是一切生命產(chǎn)生的源動(dòng)力，也是生命體最重要的感知覺(jué)輸入之一。同時(shí)，生命體根據(jù)外界環(huán)境條件控制體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的代謝平衡是生存的必需，而代謝紊亂會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重疾病。為此，哺乳動(dòng)物已經(jīng)進(jìn)化出了精確和復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)用于持續(xù)動(dòng)態(tài)調(diào)控血糖代謝。

大量公共衛(wèi)生調(diào)查顯示，夜間過(guò)多光源暴露顯著增加肥胖和糖尿病等代謝疾病風(fēng)險(xiǎn)，那么光作為最重要的外部環(huán)境因素，其是否直接調(diào)控血糖代謝？其中涉及哪類(lèi)感光的細(xì)胞、何種神經(jīng)環(huán)路以及外周靶器官，這些方面的問(wèn)題一直沒(méi)有得到解答。

《細(xì)胞》雜志審稿人稱(chēng)，“該工作是糖代謝領(lǐng)域的一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)，同時(shí)也是一項(xiàng)非常有趣、新穎、前沿和優(yōu)秀的工作。”

找到光影響“眼-腦-棕色脂肪”通路

研究人員首先對(duì)小鼠和人執(zhí)行葡萄糖耐受性檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)數(shù)個(gè)小時(shí)的光暴露顯著降低了人和鼠的血糖耐受性。

哺乳動(dòng)物光感受主要依賴于視網(wǎng)膜上的三類(lèi)感光細(xì)胞。除了經(jīng)典的視錐和視桿細(xì)胞介導(dǎo)圖像視覺(jué)感知之外，光也能直接激活視網(wǎng)膜上的第三類(lèi)感光細(xì)胞——視網(wǎng)膜自感光神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（ipRGC），它依靠自身表達(dá)的視黑素對(duì)波長(zhǎng)靠近480納米的短波長(zhǎng)藍(lán)光敏感。

ipRGC支配諸多下游腦區(qū)進(jìn)而調(diào)控如瞳孔對(duì)光反射、晝夜節(jié)律、睡眠和情緒認(rèn)知功能。光降低血糖耐受性通過(guò)何種感光細(xì)胞介導(dǎo)？通過(guò)基因工程手段，研究人員逐研究人員逐一“敲除”了以上三類(lèi)感光細(xì)胞的感光能力，發(fā)現(xiàn)光誘發(fā)血糖不耐受由ipRGC細(xì)胞的感光獨(dú)立介導(dǎo)。

結(jié)合大量神經(jīng)環(huán)路示蹤和操控手段，研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)ipRGCà SONOXT（視上核內(nèi)催產(chǎn)素(Oxytocin)能神經(jīng)元）à SONAVP（SON內(nèi)抗利尿激素(Vasopressin)能神經(jīng)元）à PVN（下丘腦室旁核）à NTSVgat（孤束核的GABA能抑制性神經(jīng)元）à RPa（中縫蒼白核）這樣一條腦內(nèi)六級(jí)長(zhǎng)程神經(jīng)環(huán)路介導(dǎo)光降低血糖耐受性。

▲小鼠上光激活ipRGC-SONOXT-SONAVP-PVN-NTSVgat，壓抑RPa和支配脂肪的交感神經(jīng)，進(jìn)而壓抑棕色脂肪產(chǎn)熱降低血糖耐受性示意圖  課題組供圖

探索到這里還沒(méi)結(jié)束，研究人員還得找到光阻止血液中的葡萄糖代謝是由什么器官介導(dǎo)的。他們最終將目光鎖定在血糖“消耗大戶”——棕色脂肪組織上。

棕色脂肪組織主要分布在肩胛間區(qū)、腋窩及頸后部，它的重要作用之一是燃燒葡萄糖或脂肪，直接產(chǎn)熱以維持體溫穩(wěn)態(tài)。

研究人員也觀察到光能顯著壓抑棕色脂肪組織的溫度。進(jìn)一步地，研究人員確定了光降低血糖耐受性正是通過(guò)壓抑棕色脂肪組織產(chǎn)熱，進(jìn)而減少該組織對(duì)葡萄糖的利用所導(dǎo)致。

小鼠晝伏夜出，作息時(shí)間與人相反。人體的血糖代謝能力是否也受光的調(diào)節(jié)呢？

研究人員分別使用ipRGC敏感的藍(lán)光與ipRGC不敏感的紅光，測(cè)試人在不同波長(zhǎng)光照射下的血糖耐受性。結(jié)果顯示，只有在藍(lán)光的照射下，人的血糖耐受性顯著下降。進(jìn)一步研究人員將被試者處于熱中性溫度環(huán)境中（熱中性溫度下棕色脂肪組織活性被壓抑）進(jìn)行了測(cè)試，結(jié)果顯示光不再壓抑血糖耐受。上述實(shí)驗(yàn)提示，光可以降低人的血糖耐受性，而且其機(jī)制很可能與小鼠相同，即光也被人的ipRGC感知光線并且通過(guò)影響人的棕色脂肪組織的活性所介導(dǎo)。

中國(guó)科大生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部博士后孟建軍和博士生沈嘉偉為論文共同第一作者，薛天教授為該論文的通訊作者。

▲人上光可能通過(guò)同樣的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制壓抑棕色脂肪產(chǎn)熱降低血糖耐受性。相較于白天，夜晚人的血糖耐受性更低示意圖 課題組供圖

新研究提供三點(diǎn)啟示

研究人員認(rèn)為，此次工作提供三點(diǎn)啟示。

首先，光壓抑血糖代謝這一神經(jīng)生理功能可能用于動(dòng)物快速響應(yīng)不同太陽(yáng)輻照條件，以維持體溫穩(wěn)態(tài)。我們知道，在戶外環(huán)境中太陽(yáng)光可以為動(dòng)物提供大量的熱輻射，這可以滿足部分的體溫維持需求，而在動(dòng)物進(jìn)入洞穴或樹(shù)蔭等諸多太陽(yáng)光輻照顯著降低的環(huán)境中時(shí)，機(jī)體就需要迅速響應(yīng)這種輻照減少帶來(lái)的熱量輸入損失。光通過(guò)這條“眼-腦-棕色脂肪”通路快速減低脂肪對(duì)葡萄糖的利用以降低產(chǎn)熱，在光輻照減少的時(shí)候，棕色脂肪不再被光壓抑，快速代謝血糖來(lái)維持體溫穩(wěn)態(tài)。

第二，冷暖光也許并非單純心理作用，可能存在生理基礎(chǔ)。日常生活中短波光環(huán)境（藍(lán)）讓人感覺(jué)到?jīng)鏊L(zhǎng)波光環(huán)境（紅）讓人覺(jué)得溫暖，因此它們才被賦予了冷暖光的定義。冷暖色一直被定義為心理上的冷熱感受。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)對(duì)短波長(zhǎng)光敏感的ipRGC在藍(lán)光下壓抑脂肪組織產(chǎn)熱，而在紅光下脂肪組織處于活躍狀態(tài)。因此人們?cè)谶M(jìn)入藍(lán)光環(huán)境下產(chǎn)生的那種“冷”的感覺(jué)，有可能是由于脂肪產(chǎn)熱被壓抑而產(chǎn)生的真實(shí)感受。可以說(shuō)，這條光調(diào)控脂肪組織活性的環(huán)路可能是心理上冷暖光的生理結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

第三，工業(yè)化時(shí)代的代謝疾病——人造光源增加機(jī)體代謝負(fù)擔(dān)。該項(xiàng)工作在人體的研究結(jié)果顯示，晝夜節(jié)律會(huì)造成夜間人體的糖代謝能力相較白天更低，而光壓抑血糖代謝是直接疊加在節(jié)律造成的夜間血糖代謝能力下降之上的。因此在夜間同時(shí)有光暴露的條件下，人體血糖代謝能力最差。工業(yè)化社會(huì)中，人類(lèi)長(zhǎng)時(shí)間的在夜間暴露于人造光源之下，加上現(xiàn)代人夜間飲食習(xí)慣給機(jī)體帶來(lái)雙重代謝負(fù)擔(dān)進(jìn)而可能誘發(fā)代謝疾病。事實(shí)上，大量公衛(wèi)衛(wèi)生學(xué)證據(jù)已經(jīng)證實(shí)了這一點(diǎn)，最近瑞金醫(yī)院寧光院士團(tuán)隊(duì)涉及近10萬(wàn)人的研究顯示，夜間長(zhǎng)期暴露于人造光下會(huì)增加血糖紊亂及糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)。

作者：許琦敏 王敏

責(zé)任編輯：任荃